תוצאת חיפוש

פגמים מולדים בחילוף החומרים —  Inborn Errors of Metabolism הם קבוצת מחלות גנטיות הנגרמות משינויים גורמי מחלה בגנים המקדדים לחלבונים המעורבים במסלולים ביוכימיים ומטבוליים בתא. אולם בדיקות מעבדה ביוכימיות הן לעיתים בלתי סגוליות. יישום שיטות ריצוף גנטיות מתקדמות בקליניקה Next Generation Sequencing (NGS) כולל Whole Exome Sequencing (WES) הוא יעיל ומאפשר אבחנה מהירה והתאמה של הטיפול לחולים. אנזימים מקבוצת Aminoacyl-tRNA Synthetases  (ARSs) מעורבים בתרגום חלבונים בתא. לאחרונה דווח על השפעה קלינית טובה במתן חומצות אמיניות לחולים עם פגמים ב- ARSs.

גרורות במוח הן סיבה מובילה לתחלואה ותמותה במטופלים עם ממאירות מפושטת, ויכולות להופיע בעד מחצית מחולי סרטן. בשני העשורים האחרונים, חל שיפור משמעותי ביכולת השליטה על מחלת הסרטן מחוץ למוח, דבר שהעלה באופן מובהק את יכולת ההישרדות של חולי סרטן וכתוצאה מכך את מספר המטופלים החיים זמן ארוך מספיק כדי לפתח גרורות במוח. במקביל, ההתפתחות הטכנולוגית בתחום הנוירוכירורגיה ובטיפול בקרינה הביאו לכך שכריתה בניתוח ורדיוכירורגיה סטראוטקטית הפכו להיות חלק בלתי נפרד מהכלים העומדים בפני הצוות המטפל בגרורות במוח. השילוב של מספר אפשרויות טיפול בחולים עם 4-1 גרורות במוח, כריתה בניתוח,  רדיוכירורגיה סטראוטקטית, קרינה כלל מוחית ולאחרונה גם טיפולי מטרה ביולוגיים ואימונולוגיים, תרם לצבירת ידע ספרותי עצום אך לעיתים מבלבל.

מחלת כליות כרונית המתבטאת בילדים ובמבוגרים צעירים נגרמת מסיבות שונות. בתוך כך, שיעור גבוה מהמקרים נגרמים כתוצאה ממחלות מונוגניות (monogenic) הנקראות גם מחלות מנדליאניות או מחלות של גן בודד (single-gene disorders). בעשור האחרון, עקב ההתפתחויות בתחום הגנטיקה, עלייה בזמינותן של בדיקות גנטיות ועלייה במודעות להפרעות תורשתיות של הכליה, התגלו גנים רבים אשר פגיעה בכל אחד מהם עלולה להוביל מחלת כליות כרונית מוקדמת. עד כה דווחו מאות גנים במחקרים שונים אשר יחד מהווים כ-30% ממקרי מחלת כליות כרונית בילדים וכ-10% ממקרי מחלת כליות כרונית במבוגרים.

אולם קיימת שונות רבה בשכיחות האטיולוגיות הגנטיות כתלות בהסתמנות הקלינית, באזור הגיאוגרפי ובמוצא האוכלוסייה הנבדקת. כמו כן, האבחון הגנטי של מחלות כליה עלול להיות מאתגר עקב שונות גדולה בהסתמנות המטופלים, היעדר תסמינים בשלבי מחלה מוקדמים, חדירות גנטית חלקית, מודעות נמוכה בקרב מטפלים וחוסר זמינות מספקת של בדיקות גנטיות מהדור החדש. זיהוי של אטיולוגיות גנטיות הגורמות למחלת כליות כרונית מוקדמת הוא בעל חשיבות קלינית שכן שהוא מספק אבחנה גנטית חד משמעית למטופלים ולמשפחותיהם, מוביל למעקב ולטיפול מוכוונים ומותאמים אישית, מאפשר יעוץ גנטי לתכנון משפחתי עתידי, מונע טיפולים מיותרים, מונע השתלת כליה מקרוב משפחה חולה ומאפשר להפחית את השימוש בשיטות אבחון פולשניות כגון ביופסיית כליה.

ההתקדמות בתחום מחלות הכליה הגנטיות יחד עם האתגרים הייחודיים של מחלות אלה, הובילו להתפתחות תחום הנפרוגנטיקה כתת התמקצעות מתפתחת של תחום הנפרולוגיה והגנטיקה. באופן מיטבי הטיפול והמעקב הנפרוגנטי יהיו רב דיסציפלינריים תוך שילוב נפרולוגים, גנטיקאים ויועצים נוספים על פי הצורך. בעתיד הקרוב אנו צופים שימוש נפוץ ושגרתי בבדיקות גנטיות בקרב חולים עם מכ"כ, וכן המשך מגמה של תגליות גנטיות שיובילו להבנה נוספת של מנגנוני מחלה ולפיתוח תרופות ספציפיות למחלות כליה גנטיות. בסקירה הנוכחית נדון בבסיס הגנטי של מחלת כליות כרונית בילדים ובמבוגרים צעירים, בשיטות לאבחון גנטי ובגישה הקלינית לחולה.

ליאור כהן^3,2,1, נעמה אורנשטיין^1,3, מוניקה וייס-הובשמן^1,2,3, לילי בזק¹, בלה דוידוב¹, אייל ריינשטיין⁸ , שי צור⁶, דורון בהר⁷, פולה סמירין-יוסף^4,5, מלי שלמון-דבון⁵, עמית גרוס¹, מרדכי שוחט^1,2, לינה באסל ^1,2,3,4

¹המכון לגנטיקה רפאל רקאנטי, מרכז רפואי רבין- מרכז רפואי בילינסון, פתח תקווה, ²הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ³היחידה לגנטיקה קלינית ילדים, בית חולים שניידר לילדים, פתח תקווה, ⁴המכון למחקר רפואי פלזנשטיין, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ⁵המעבדה לביו אינפורמטיקה גנומית, המחלקה לביולוגיה מולקולארית, אוניברסיטת אריאל בשומרון, אריאל, ⁶המעבדה לביולוגיה מולקולארית, קמפוס רמב"ם, חיפה, ⁷המכון לגנטיקה רפואית, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים, ⁸מרכז רפואי מאיר, כפר סבא

גילוי נאות: ד"ר דורון מהר מכהן כרופא הראשי של חברת Gene by Gene. לשאר המחברים אין קשר מסחרי לנושא המאמר.

הקדמה: ריצוף כלל אקסומי (WES) מהווה שיטה המאפשרת לרצף במקביל ובמהירות גבוהה יחסית כ-20,000 גנים, לאיתור שינויים גנטיים העלולים להיות קשורים במצבי חולי. במאמר זה מסוכמות תוצאות הריצוף האקסומי של דנ"א ממטופלים לא מאובחנים שהופנו למכון הגנטי במרכז הרפואי רבין בשל חשד למחלה גנטית.

שיטות: הפקת דנ"א בשיטות מקובלות, העשרת חלקים מקודדים בגנום (אקסונים) באמצעות ערכה Nextera Rapid Capture Expanded Exome, וריצוף באמצעות מכשיר HiSeq 2500 של חברת Illumina. סינון ובחירת שינויים גנטיים נדירים באמצעות אנליזה ביו-אינפורמטית, אימות בשיטת סנגר ובדיקת הפרדה (סגרגציה) בבני משפחה.

תוצאות: בקרב 39 מטופלים שהופנו בחשד למחלה מונוגנית לא ידועה בוצעה בדיקת ריצוף אקסומי. הנבדקים הופנו בשל סימנים קליניים מגוונים, כאשר ב-80% מהם הסימנים העיקריים היו נירולוגיים. בקרב 51.3% (20/39) מהמטופלים נתקבלה תוצאה חיובית – קבלת שינוי גנטי שנראה כי הוא מסביר בסבירות גבוהה את הסימנים הקליניים. בקרב 28% מהחולים התגלה שינוי בגן ידוע שדווח עליו בעבר כי הוא גורם למחלה, וב-23% מהמטופלים התגלה שינוי בגן חדש שלא תואר בעבר כי הוא קשור לפנוטיפ. מתוך 20 המקרים שפוענחו ב-12 מטופלים – התגלתה צורת תורשה אוטוזומית רצסיבית, ב-7 מטופלים – תורשה אוטוזומית שולטנית (דומיננטית) ובנבדק אחד – תורשה בתאחיזה ל- X.

מסקנה: עבור למעלה ממחצית מהמטופלים שהופנו אלינו לריצוף אקסומי בחשד למחלה גנטית, נעשה אבחון מולקולארי. תוצאה זו מוכיחה כי WES היא שיטת אבחון יעילה לאיתור הגורם הגנטי בקרב חולים עם חשד למחלה מונוגנית ללא אבחנה שנקבעה. פרט לאבחנה שנקבעה, שיש בה לעיתים הקלה רבה למטופל ובני משפחתו, למציאת הבסיס המולקולארי יש תרומה רבה: קביעת אבחנה מולקולארית יכולה לחסוך המשך בירור רפואי, לאפשר להעריך את סיכון ההישנות במשפחה, לבצע אבחון טרום לידה ולהתאים את המעקבים והטיפול לחולה.

רפאל כראל

בית הספר לבריאות הציבור, אוניברסיטת חיפה, חיפה

הכנס הנדון אורגן ונתמך על ידי ארגונים וגופים בינלאומיים רבים כ-WHO, ILO, UNICEFF, ICOH, OXFAM ועוד. הוא הוקדש בעיקרו להצגת מחקרים ולעריכת דיונים על הדרכים לשיפור שירותי הבריאות באזורי כפר ופריפריה, כך שישתוו לרמת השירותים באזורים עירוניים, ועל האמצעים להשגת מטרה זו – בעיה הקיימת במרבית מדינות האזור.

הדס רבינוביץ (1), מתתיהו ברקוביץ (1), אהובה גוליק (2), שגב שני (3)

(1) היח' לפארמאקולוגיה קלינית, (2) המח' לרפואה פנימית א', מרכז רפואי אסף הרופא, צריפין, (3) המח' למדיניות טכנולוגיות רפואיות, מכב"י שירותי בריאות

כל חומר בעל פעילות פארמאקולוגית המסוגל לגרום להשפעה טיפולית על הגוף, עלול לגרום להשפעות-לוואי. מיגוון הדוגמאות בספרות מצביע על כך שיש צורך במעקב אחר השפעתה של תרופה במשך כל מחזור חייה (post-marketing surveilance), מאחר שידוע כי רק כ- 50% מהתגובות הלא-רצויות מתגלות בניסויים הקליניים הנערכים טרם תחילת שיווקה של התרופה.