תוצאת חיפוש

הקדמה: בעוד ששיעורי החלמה בקרב ילדים עם מחלות ממאירות הם גבוהים, חלק משמעותי מהשאתות הטמומות (Solid tumors) נחשבות קשות לטיפול. אחת מבשורות המהפכה הגנטית של העשורים האחרונים היא היכולת לזהות שינויים מולקולריים בגידולים בטכניקות ריצוף מהדור החדש, next generation sequencing (NGS). שימוש בשיטות אלו מאפשר במקרים מסוימים התאמה של טיפול ייעודי בשאתות שאינן מגיבות לטיפול אונקולוגי מקובל. מעבר לכך, טיפולים ייעודיים אלו מתאפיינים בפחות השפעות לוואי מכימותרפיה. מלבד הרחבת טווח אפשרויות הטיפול בשאתות קשות לטיפול, טכניקות NGS עשויות לסייע בביסוס אבחנות פתולוגיות ולעיתים גם בזיהוי תסמונות עם נטייה לסרטן. שיעור גילוי שינויים מולקולריים, ובמיוחד אלו הנחשבים כמשפיעים על מסלולי התרבות, התמיינות והישרדות תאים, בשאתות ילדים, הוא נמוך יחסית. התועלת בשימוש ב-NGS בשק”ל בילדים אינה ברורה.

מטרות המחקר: הערכת התועלת שבביצוע בדיקות NGS בשאתות קשות לטיפול בילדים.

שיטות מחקר: סקירה רטרוספקטיבית של השימוש ב-NGS בילדים עם שאתות קשות לטיפול במחלקה להמטו-אונקולוגיה במרכז הרפואי הדסה, תוך תיעוד המאפיינים הדמוגרפיים והקליניים של המטופלים, השינויים המולקולריים שנמצאו בשאתות, השפעתם על החלטות הצוות המטפל, והתועלת למטופלים ובני משפחותיהם כתוצאה מהחלטות אלו.

תוצאות: מינואר 2018 ועד אוגוסט 2020 בוצעו בקרב 43 ילדים עם שאתות קשות לטיפול או קושי באבחנה 47 בדיקות NGS. בקרב 18 (38.3%) מהילדים קיבל הצוות המטפל החלטות בהתאם לתוצאות הבדיקות וב-10 (21.3%) מהם ההחלטות הניבו תועלת לחולים. בשלושה (6.4%) ילדים הייתה תגובה קלינית לטיפול מוכוון מטרה, ב-4 (8.5%) נקבעו אבחנות פתולוגיות וב-3 (6.4%) זוהו שינויים בתאי הנבט, שהובילו לאבחנה סופית של תסמונות נטייה לסרטן. תועלת אפשרית הוגדרה בעוד 7 (14.9%) ילדים.

מסקנות: שימוש ב-NGS עשוי להביא תועלת לילדים עם שאתות קשות לטיפול או עם שאתות שאבחנתן אינה ברורה, בשיעור שאינו זניח, ואף להצלת חיים.

דיון וסיכום: הטמעתן של בדיקות NGS בבירור ובטיפול של ילדים עם שאתות קשות לטיפול היא תהליך המושפע מהיחס בין עלותן לתועלת מהן. אפשר ובחינה של תוצאות מחקר זה תחזק את הטיעון בעד שימוש מושכל בטכניקות גנומיות הללו בילדים עם שאתות אלו.

גליומה הסננתית נמוכת-ממאירות (diffuse low grade glioma) היא שאת ראשונית הסננתית של המוח הגדלה באופן איטי, אך עקבי, ועוברת בסופו של דבר התמרה ממארת לגליומות בעלות דרגת ממאירות גבוהה. כיום, לא ניתן ליצור הכללה בגישה הטיפולית לשאתות אלו. למעשה, הודות למספר משתנים גנטיים וקליניים, קיים פער רחב בגישות הטיפוליות בין מטופלים שונים. פער זה מחייב התאמה אישית של הטיפול לאורך זמן. למרות התקדמות משמעותית באפיון המולקולארי של שאתות אלה בשנים האחרונות, לא קיים טיפול אונקולוגי (חיסוני או ביולוגי) מכוון מטרה לשאתות אלה. יחד עם זאת, מזה כשני עשורים חל היפוך מגמה בגישה הטיפולית, וההמלצה כיום היא לבצע כריתה נרחבת בניתוח, ככל שניתן, כקו טיפול ראשון. הרצון לשמור על תפקוד גבוה של המטופלים לאורך תקופה ממושכת (הישרדות כללית ממוצעת של 15 שנים), במקביל לרצון לדחות את ההתמרה הממארת רחוק ככל שניתן, הוביל לעלייה משמעותית בביצוע ניתוחי ערות במטופלים אלה. בזמן ניתוח ערות, המטופל מבצע מטלות תפקודיות בסיסיות תוך כדי גירוי חשמלי של האזור המנותח. בטכניקה זו מתבצעת כריתה של השאת בהתאם לגבולותיו התפקודיים (ולא רנטגניים-אנטומיים), מצב המאפשר כריתה רחבה אך בטוחה, תוך שמירה על רמת תפקוד גבוהה של המנותח. כריתה זו בניתוח מותאמת באופן אישי למטופל, תוך התחשבות הן במאפייני השאת והן בשאיפות המטופל. הטיפול בחולים הלוקים בגליומה הסננתית נמוכת-ממאירות הוא ארוך טווח, וההתאמה האישית מתבצעת בכל צומת החלטות שבו נדרשת הערכה מחדש של האיזון העדין בין מצבו התפקודי של המטופל ובין התקדמות השאת מבחינה אונקולוגית. במאמר זה נסקרות אפשרויות הטיפול המותאם אישית בחולים עם גליומה הסננתית נמוכת ממאירות, ומודגשת בו חשיבות ניתוחי הערות במטופלים אלו.

הקדמה: סרטן שחלה של תאי אפיתל (EOC) הוא גורם התמותה הראשון בקרב חולות סרטן של דרכי המין במדינות המערב. אומנם ניתוח וכימותרפיה עשויים לשפר את ההישרדות, אך יחד עם זאת שיעורי ההישרדות נמוכים ושיעור התחלואה גבוה.

נמצא כי מסלול ה-Insulin-like Growth Factor (IGF) ממלא תפקיד חשוב בהתמרה סרטנית. במספר עבודות שנבדקה בהן יעילות הטיפול המכוון לקולטן כנגד ה-IGF1 בשורות תאי סרטן שחלה של תאי אפיתל, דווח על עיכוב משמעותי בשגשוג תאים אלה לאחר טיפול מכוון זה. אולם מחקרים קליניים בתחום הראו תגובה חלקית. לאחרונה דווח על יעילות גבוהה של טיפולי אימונותרפיה המווסתים את המערכת החיסונית בחלק מהשאתות הממאירות ועל יעילות גבולית בסרטן שחלות. נמצא שטיפול בתאים דנדריטיים מעורר תגובה חיסונית, ומנגד חשיפה ממושכת ל- IGFs גרמה לעיכוב הבשלת תאים דנדריטיים ולירידה ביכולתם להציג אנטיגנים ובכך לדיכוי מערכת החיסון. במחקר הנוכחי נבדקה השפעת התאים הדנדריטיים בשילוב שפעול או עיכוב מסלול ה- IGF על גדילה ושגשוג של תאי סרטן שחלה אפיתלי.

מטרות מחקר: לחקור את מעורבות מסלול ה-IGF בפעילות התאים הדנדריטיים ואת ההשפעה המשולבת של תאים אלה עם טיפול במעכב של IGF1R על גדילת תאי סרטן שחלה אפיתלי.

שיטות: תאי ליקמיה מסוג HL-60 מוינו לתאים דנדריטיים, טופלו ב-IGF1 ונקצרו לבדיקת רמת ביטוי החלבון IGF1R. בהמשך נבדקה השפעת עיכוב ה-IGF1R בתאים דנדריטיים על תאי סרטן שחלה אפיתלי מסוג ES-2 ו- SKOV3 באמצעות migration assay.

תוצאות: התמיינות של תאים דנדריטיים לוותה בירידה בזירחון ובביטוי של ה-IGF1R. בנוסף לכך, נצפתה עלייה בשגשוג של תאי שאת השחלה שהודגרו עם תאים דנדריטיים אשר לא טופלו במעכב של IGF1R בהשוואה לתאים דנדריטיים שטופלו במעכב.

מסקנות: התמיינות התאים הדנדריטיים לוותה בירידה בשפעול מסלול ה- IGF1R. בנוסף, עיכוב של מסלול ה- IGF1 בתאים דנדריטיים עשוי להוביל לירידה בגדילה של תאי סרטן שחלות אפיתלי.

רקע: במהלך העשור האחרון חל שיפור ניכר בהבנת המסלולים של התא המשפיעים על התפתחותן של שאתות הריאה (Lung tumors). התקדמות זו הובילה לגילוי מגוון מוטציות משפעלות הניתנות לחסימה נקודתית על ידי טיפול תרופתי מכוון-מטרה. טיפול מסוג זה מאריך משמעותית את הישרדות החולים ומשפר את איכות חייהם. כשני שלישים משאתות האדנוקרצינומה נושאות מוטציות משפעלות, הכוללות שינויים גנטיים נוספים שהם בעלי יעדי טיפול נוספים מלבד הגנים המקובלים כיום לבירור מולקולארי EGFR) ו-ALK). לאחרונה, מבדקים חדשניים המבוססים על טכנולוגיות ריצוף גנומי נרחב (Next-Generation Sequencing) מאפשרים לאתר יותר מוטציות עם פוטנציאל פעולה בהשוואה לשיטות האבחון המולקולארי הסטנדרטיות המבוססות על אתרי אבחון ממוקדים. עם זאת, ההשפעה הקלינית של איתור רחב של המסלולים אינה ברורה.

מטרות: המטרה המרכזית של המחקר היא לכמת את תרומתו בפועל של ריצוף העומק לשינוי האסטרטגיה הטיפולית בסרטן הריאה, בהתחשב במבדקים הקליניים שבוצעו בהתאם להחלטת הרופא המטפל.

שיטות מחקר: נתונים נאספו מתיקים של 50 חולי סרטן ריאה, אשר עברו מבדקי ריצוף גנומי נרחב משנת 2011 ואילך, ומצויים במעקב השירות לסרטן הריאה במרכז דוידוף לסרטן. הריצופים הנרחבים בוצעו באמצעות טכנולוגיית Illumina HiSeq 2000 על ידי שימוש בהרכב (פאנל) רחב מבוסס Hybrid capture, הדוגם באופן מלא אקסונים של מאות גנים ועשרות אינטרונים המעורבים בפתוגנזה של סרטן.

תוצאות: מתוך 46 מטופלים שעמדו בתנאי ההכללה, נמצאה מוטציה מניעה (אחת או יותר) ב-39 חולים (84.8%) ושינוי החלטה טיפולית התקבל ב-21 חולים (45.7%). מתוכם, 15 מטופלים (37.5%) היו שליליים בבירור מולקולארי סטנדרטי וזכו לשינוי טיפולי שלא היה מתקבל אילולא הייתה מתבצעת בדיקת ריצוף גנומי נרחב. הגנים השכיחים ביותר שכללו שינויים גנטיים הם EGFR (26.1%),KRAS (19.6%), ALK (13%), STK11 (10.9%) ו-RET (8.7%). ריצוף העומק איפשר לאבחן עשרה מטופלים כנשאי שינויים גנטיים בגנים ALK או EGFR, וזאת לאחר שאובחנו באופן שגוי כשליליים במבדקים מולקולאריים אחרים.

מסקנות: ריצוף גנומי נרחב מאפשר איתור ברמת דיוק גבוהה של מוטציות משפעלות במרבית חולי סרטן הריאה בישראל שנבדקו במחקרנו. במדגם זה, ביצוע מבדקים מולקולאריים עמוקים הוביל לשינוי החלטה טיפולית בכמחצית מהחולים.

דיון: תוצאותינו מדגישות את החשיבות של אפיון מולקולארי באמצעות ריצוף עמוק כבדיקה אבחונית בחולים הלוקים בסרטן ריאה מתקדם. יש להמשיך ולהעריך את כלי ריצוף העומק בהשוואה לשיטות אחרות במחקרים גדולים יותר, אקראיים ומבוקרים. שאיפתנו היא, שבמרכז רפואי רבין יהיה ריצוף עמוק חלק מהאבחון השגרתי ויהווה בסיס להכוונה טיפולית מיטבית.

מיה גוטפריד, דניאל קייזמן, משה משאלי, נטלי מימון רבינוביץ

יחידת ריאות, המכון לאונקולוגיה, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא

סרטן ריאות מסוג תאים לא קטנים Non small cell lung cancer-NSCLC)) הוא תת סוג של סרטן ריאות ומהווה כ-80% מכלל התחלואה בסרטן הריאות. מזה מספר שנים, כימותרפיה במישלב עם שתי תרופות, המבוסס על תרופה מקבוצת הפלטינום, מהווה קו טיפול ראשון. עם זאת, הפרוגנוזה עבור המטופלים עם סרטן ריאה בשלב מפושט היא גרועה, עם זמן חציון הישרדות של 12-9 חודשים בלבד.

מחקרים מהשנים האחרונות בתחום הביולוגיה המולקולארית של סרטן ריאות הרחיבו את הבנתנו לגבי התהליכים המעורבים בתהליך הממאיר. בעקבות זאת פותחו תרופות ממוקדות מטרה Targeted therapies)), הפועלות על התאים הממאירים במנגנוני פעולה של "דרך מולקולארית", כגון נוגדנים ומעכבי קינאזות.

אך עדיין, רוב המטופלים עם סרטן ריאה מפושט אינם מפיקים תועלת מיתרון קליני, ואחת הסיבות היא התפתחות עמידות לתרופות. כיום הדגש בתחום פיתוח הפרמקולוגי היא גישה אישית, דהיינו Targeted therapy (Personalized approach).

קיימת התקדמות בהבנה של הביומרקרים המולקולאריים בתא, וזאת על ידי ביצוע של מחקרים רבים המשלבים את הטיפולים החדשים עבור חולים אלו.

ניר פלד, אנה בלילובסקי רוזנבלום

יחידת הריאות, המכון לאונקולוגיה דוידוף, מרכז רפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקווה

סרטן הריאות הוא הקטלני מכלל מחלות הסרטן וגורם לכשליש מהתמותה ממחלות הסרטן בישראל [1]. סרטן זה הוא השני בשכיחותו בגברים ובנשים (אחרי סרטן השד וסרטן הערמונית), אך גורם לתמותה בדומה לסרטן שד, סרטן הכרכשת (המעי הגס) וסרטן הערמונית גם יחד [2]. מידי שנה מאובחנים בישראל כ-2,000 חולי סרטן ריאה חדשים ומהם כ-1,600 נפטרים [1]. עישון גורם לכ-80% מהתחלואה בסרטן הריאה [3], ולפיכך מוטלת עלינו כחברה החובה למקד את המאבק למיגור העישון מקהילתנו.

סקר לאבחון מוקדם לסרטן הריאה בקרב מעשנים מעל גיל 55 שנים בבדיקת CT נמוכת עוצמה, מומלץ כיום על ידי מרבית הגופים המקצועיים [4] ואושר למימון ברחבי ארה"ב. מדינות אחרות עומדות בפני אישור תוכניות דומות.

דב הרשקוביץ^1,2, עופר בן יצחק^1,2

¹המכון לפתולוגיה, מרכז רפואי רמב"ם, חיפה, ²הפקולטה לרפואה, הטכניון, חיפה

השיפור שחל בשנים האחרונות בהבנת הבסיס המולקולארי של מחלת הסרטן, הביא לפיתוחם של טיפולים חדשים, המותאמים באופן אישי למחלה. אחד הטיפולים החדישים הוא בנוגדנים נגד Epidermal growth factor receptor לסרטן הכרכשת, ומסתבר כי טיפול זה יעיל רק לחולים שהשאת שלהם נושאת עותק תקין של הגן KRAS. לכן, ההחלטה על טיפול בחולים עם סרטן הכרכשת מתבססת על בדיקת פתולוגיה מולקולארית של רקמת השאת.

הבדיקה המולקולארית לאיתור מוטציות ב-KRAS בשאתות של סרטן הכרכשת טומנת בחובה אתגרים חדשים. בשונה מבדיקות לאיתור מוטציות בתאי המין, אשר נישאות בכל תאי הגוף, המוטציות בסרטן הן סומטיות, הקיימות רק בתאי השאת. עובדה זו מקשה על האבחון, משום שהרקמה הנלקחת מהחולה מכילה בנוסף לתאי השאת גם תאי סטרומה ודלקת, ונטילת איזור רקמה עם שיעור נמוך יחסית של תאי שאת יכולה להביא לתוצאה שלילית כזובה באבחון המולקולארי. ביצוע הבדיקה על ידי פתולוג –אשר יזהה אזור עשיר ברקמת שאת, יקבע את שיעור תאי השאת ויבחר בדיקה מולקולארית בעלת רגישות מספקת לאבחון החולה הנדון – יפחית את הסיכון לטעויות מסוג זה.

נושא נוסף אליו ראוי לשים לב הוא ההטרוגניות בתוך השאת. בעבודות מהתקופה האחרונה הודגם, כי אוכלוסיית תאי השאת בנויה ממספר תת קבוצות עם הבדלים גנטיים ביניהן. לתופעה זו עשויה להיות השלכה על בחירת הטיפול המתאים ביותר לחולה. בהקשר של מוטציות ב-KRAS בסרטן הכרכשת נראה כי קיימת הומוגניות יחסית בין תאי השאת.
לסיכום, תחום הפתולוגיה המולקולארית הוא תחום חדש ומתפתח, המציב אתגרים חדשים לפתולוגים המתעסקים באבחון סרטן. יש לוודא כי הבדיקות תתבצענה במכונים המסוגלים לתת מענה מקצועי גם להיבטים המולקולאריים וגם להיבטים ההיסטו-פתולוגיים של המחלה, וזאת בכדי שתינתנה אבחנות איכותיות וברמת דיוק גבוהה.

איריס ברשק 

המכון לפתולוגיה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, החוג לפתולוגיה, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

בשנים האחרונות, חלו תמורות רבות במקצוע הפתולוגיה, והגיליון הנוכחי של "הרפואה" מוקדש לנושא זה. למקצוע הפתולוגיה תפקיד בזיהוי, הגדרה וחקר המחלות, ובשל כך נחשב תחום זה שנים רבות כמקצוע יסוד של הרפואה. מקצוע הפתולוגיה נותר רחב יריעה גם בעידן ההתמחויות ותת ההתמחויות ברפואה. בנוסף לתחומים הקלאסיים של המקצוע כגון נתיחת המת, פרשות חולים ואבחון תהליכים, נוספו בשנים האחרונות היבטים חדשים למקצוע, בעיקר בתחום הפתולוגיה המולקולארית. הפתולוגיה שותפה מובילה לעידן חדש בתחום הטיפול בסרטן – רפואה מותאמת אישית.

אביעד זיק, לימור אפלבום

בית חולים הדסה עין-כרם, ירושלים

חולות סרטן השד המאובחנות עם מחלה מוגבלת, מטופלות כיום בטיפול המשלב כריתה בניתוח, קרינה וטיפול בתרופות (הורמונאלי, כימי, ביולוגי). בשנים האחרונות נעשים מאמצים למקד את הטיפול בתרופות לפי תת קבוצות המפיקות רווח מרבי מטיפול מסוים.

מטרה זו מושגת על ידי בחינת מספר מדדים סטנדרטיים, ביניהם בחינת קולטנים סגוליים בשאת והתאמת הטיפול לפרופיל הקולטנים. דוגמה לכך היא הטיפול בהרצפטין. ידוע, כי טיפול זה יעיל רק בחולות עם שאתות חיוביות ל-HER2. לאחרונה נמצא, כי קבוצה זו גם מפיקה תועלת רבה יותר מטיפול באנטרציקלינים.