תוצאת חיפוש

אלברט גרינשפון^1,2, איתי בן פורת¹, תמר פרץ², אשר שלמון² 

¹ המחלקה לביולוגיה התפתחותית וחקר הסרטן, המכון למחקר רפואי ישראל-קנדה, הפקולטה לרפואה, האוניברסיטה העברית, ירושלים, ² מכון שרת לאונקולוגיה, מרכז רפואי הדסה, ירושלים

סרטן לסוגיו מהווה גורם תחואה ותמותה מרכזי בעולם. מעל 90% משיעור התמותה מסרטן נובע ממחלה עם גרורות. בתצפיות שנערכו לפני למעלה מ-140 שנים נמצאו לראשונה תאים סרטניים (שמקורם בשאת טמומה) במחזור הדם, אך משמעותם ותרומתם ליצירת גרורות נותרו בגדר מסתורין. לאחר עשורים רבים של קיפאון, התקדמות טכנולוגית אדירה אשר מגיעה לשיאה בשנים האחרונות, מאפשרת באמצעות בדיקת דם פשוטה גילוי ובידוד של תא סרטני בודד מן הדם ההיקפי.

כיום, מאפשרת טכנולוגיה זו מדידה כמותית של תאי הסרטן, ומאפשרת הצצה אל השינויים הגנטיים והפנוטיפים בקרבם. בעתיד, מקווים החוקרים, ניתן יהיה לבצע גילוי מוקדם, לקבוע פרוגנוזה, להעריך את תגובת השאת לטיפול ואף לכוון לטיפולים ממוקדים, בהתבסס על מידע אשר יושג מן התאים הסרטניים בזרם הדם.

גילוי התאים בזרם הדם טומן בחובו הבטחות רבות בתחום המחקר, האבחון והטיפול במחלת הסרטן, אולם בעת ובעונה אחת מעלה שאלות נוקבות לגבי זהותם של התאים הללו, תרומתם לתהליך הגרורות ויכולתם להוות כלי עזר להחלטות רפואיות. המטרות בסקירתנו זו הן להציג את התחום החדשני בפני הקהילייה הרפואית הקלינית בישראל, ולעודד השתתפות פעילה בקידום התחום, אשר עודנו מצוי בחיתוליו ולו פוטנציאל רב בקידום עולם האונקולוגיה – הכולל את תחומי הכירורגיה האונקולוגית, הדימות, הביומרקרים והאונקולוגיה הקלינית.

מיכל לוטם, שרון מרימס, סטיבן פרנק, אינה אוספובט, תמר פרץ

מכון שרת לאונקולוגיה, בית החולים האוניברסיטאי הדסה, ירושלים

איפילימומב (Ipilimumab, Yervoy^TM) הוא נוגדן חד שבטי אשר חוסם את הקולטן CTLA-4 על גבי לימפוציטים מסוג T. תרופה זו היא הראשונה זה 13 שנה הנרשמת על ידי מינהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA) כטיפול במלנומה מתקדמת. טרם פיתוחה כשלו הניסיונות להאריך את תוחלת חייהם של חולי מלנומה באמצעות תרופות כימותרפיות, כטיפול חד-תרופתי או במישלבים. בעבודות שלב שני נמצא, כי איפילימומב מביאה לנסיגת מלנומה עם גרורות ב-15% מהמטופלים. נסיגת המלנומה או אי התקדמותה יכולה לארוך תקופה חציונית של 19 חודשים, לעומת שמונה בלבד תחת Dacarbazine. תוחלת חייהם של חולי מלנומה עם גרורות אשר טופלו בחוסם הקולטן CTLA-4 השתפרה משמעותית, והסיכון לתמותה ירד ל- 0.72 בהשוואה לטיפול ב-Dacarbazine.

ההישג שבתרופה כרוך בפיצוח צומת הבקרה של המערכת החיסונית הנרכשת. לימפוציטים מסוג T אשר עוברים הפעלה מעלים את צפיפות הקולטן CTLA-4 על פניהם, והופכים רגישים לפעילותו המעכבת. מנגנון העיכוב איננו ידוע בבירור, אולם הוא ממתן את האיתות שנוצר בעקבות זיהוי אנטיגן המטרה.

לצד התועלת, מחולל הנוגדן המעכב של CTLA-4 גם השפעות לוואי שמקורן באובדן הוויסות ובתגובות נמרצות כנגד אנטיגנים עצמיים. בולטת הרעילות לכרכשת (המעי הגס), שביטוייה כוללים שלשולים ופגיעה בשלמות הרירית עד התנקבות. כן מופיעות תיפרחות בעור, דלקת הענבייה (Uveitis), אנדוקרינופתיות כולל דלקת בלוטת התריס והיפופזיטיס, ודלקת כבד. רעילות התרופה ניתנת לשליטה באמצעות מתן מערכתי של סטרואידים. אולם כאשר לא חל שיפור, יש צורך להוסיף חוסם TNF, ובמצבים קיצוניים אף דווח על פטירת חולים. לכן, הרופא המטפל נדרש לערנות ולתגובה מיידית.

בעקבות ההצלחה של חסימת הקולטן ל CTLA-4 נמצאים כיום בשלבי פיתוח נוגדנים חד שבטיים נוספים לחסימת מולקולות מעכבות, לדוגמה PD-1, עם תוצאות ראשוניות מעודדות. איפילימומב מסמן פרק חדש באימונותרפיה כנגד מלנומה בפרט וסרטן בכלל.

אסתר טחובר, אמיר זוננבליק, תמר פרץ, דניאלה כץ

מכון שרת לאונקולוגיה, מרכז רפואי-אוניברסיטאי הדסה, ירושלים

חלק מהחולות לאחר ניתוח לכריתת סרטן שד תזדקקנה לטיפול משלים בכימותרפיה, בהורמונותרפיה, בטיפול ביולוגי או בהקרנות. בחולות שבהן השאת חיובית ל-HER2, הטיפול המשלים כולל טרסטוזומב. לטיפול בטרזסטוזמב יש יתרון משמעותי בהפחתת הסיכון להישנות מחלה בכמחצית ובשליש לערך את הסיכון לתמותה, במחקרים פרוספקטיבים אקראיים שכללו סך הכול מעל 10,000 חולות.

נודעת חשיבות במתן טרסטוזומב מוקדם ככל האפשר בטיפול המשלים,  כבר עם הכימותרפיה. אולם אם אנטרציקלינים הם חלק מהטיפול, יש לטפל בטרסטוזומב בסיום הטיפול, כדי להפחית את הסיכון לרעילות ללב.

השפעת הלוואי המשמעותית ביותר של טרסטוזומב היא התפתחות חדה של רעילות ללב. רעילות זו מתבטאת בירידה במקטע הפליטה של חדר שמאל ב-17.3%-2.3% מהחולות, אך ברוב המכריע של החולות אין לירידה זו משמעות קלינית. היארעות אי ספיקת לב תסמינית נמוכה בהרבה: היא מופיעה ב-4%-0% מהמטופלות, ולרוב היא הפיכה עם הפסקת הטיפול בטרסטוזומב.

בסקירה זו נדון בתוצאות המחקרים העדכניים ובאפשרויות הטיפול המשלים בחולות סרטן שד חיוביות ל-HER2.

*   העבודה בוצעה בתמיכת האגודה למלחמה בסרטן

התיסמונת על שם Lynch, המוכרת כיום כסרטן הכרכשת התורשתי שאינו פוליפואידי Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer – HNPCC  - מורשת בהורשה אוטוזומית שולטנית וכרוכה בסיכון גבוה לממאירויות הכרכשת (עד 80%), לסרטן הרחם (עד 60%) ולממאירויות נוספות, בעיקר בשחלה ובמערכת השתן. התיסמונת נגרמת על-ידי מוטציה גרמינלית באחד מהגנים של ה- Mismatch repair MMR)), האחראים על תיקון טעויות בדנ"א, בעיקר ב- hMLH1, hMSH2 ו-6hMSH. הפגיעה במיכלול התיקון בשאתות HNPCC מתבטאת באי-יציבות גנומית של רצפים נשנים (MSI-H – High Microsatellite Instability) ובהתמרה ממאירה. אי-היציבות הגנומית ואובדן הביטוי של הגן בשאת מהווים סמנים מעבדתיים לזיהוי התיסמונת והגן שבו התרחשה המוטציה. קיימת חשיבות רבה לאיתור פרטים עם HNPCC, מכיוון שזוהי הורשה שולטנית (דומיננטית), ומכיוון שאיתור נשאים יחד עם מעקב מתאים מפחיתים בלמעלה מ-50% את שיעור התחלואה והתמותה.

המטרות בעבודה היו איתור חולים ומשפחות עם HNPCC, איתור הבסיס הגנטי הסגולי (Specific) למשפחות, מתן ייעוץ גנטי לחולים ולבני המשפחה, וכן הפנייתם למעקב מתאים.

לשם כך הוקם שירות אונקוגנטי המורכב ממירפאה ייחודית לממאירויות העיכול, וכן מערך מעבדתי פתולוגי-גנטי הכולל בדיקות יציבות גנומית ואימונוהיסטוכימיה לחלבונים החשודים, ריצוף הגנים ובדיקת מוטציות ידועות בדם.

איתור המשפחות עם HNPCC התבצע באופן מובנה ויעיל, בשיתוף פעולה של צוותות גנטיים, פתולוגיים ואונקולוגיים. בשנה הראשונה לקיום השירות נראו כ- 100 משפחות, וב-46 משפחות נערך בירור מעבדתי בשאלה של HNPCC. בקרב 16 מתוכן נמצאה עדות מעבדתית לתיסמונת. בקרב 4 הייתה עדות למעורבות hMLH1, ב-1 עדות למעורבות hMSH6 וב-11 עדות למעורבות hMSH2. בכל השאתות שהודגמה בהן דרגת אי-יציבות גבוהה הודגם גם היעדר ביטוי של אחד משלושת תוצרי הגנים העיקריים.
 

רונית גרינבוים, אבירם ניסן, נחום בגלייבטר, צאלה כהן, תמר פרץ, הרברט פרוינד

המחלקות לכירורגיה ואונקולוגיה, המרכז הרפואי האוניברסיטאי הדסה הר-הצופים והפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, ירושלים

האנטיגן הפחמימני 19-9 (CA 19-9) מיוצר על-ידי אדנוקרצינומות של הלבלב, הקיבה, המרירה, הכרכשת (Colon), השחלות והריאות. רמות CA 19-9 בנסיוב נחשבות כמדד רגיש למציאת שאתות של הלבלב ולמעקב אחריהן, משום שהן גבוהות בלמעלה מ-75% מהחולים בסרטן הלבלב.

כל שלושת החולים שעליהם מדווח בעבודה זו לקו בסרטן הלבלב, נותחו בהצלחה, אך נפטרו ממחלתם זמן קצר לאחר האיבחון והניתוח. הסמן הפרוגנוסטי היחידי שניבא היטב את ההתקדמות הסוערת של המחלה היה רמות טרום-ניתוחיות גבוהות של CA 19-9.

לסיכום, יש להביא בחשבון רמות גבוהות במיוחד של CA 19-9 כסמן פרוגנוסטי גרוע בהערכה הטרום-ניתוחית לקראת כריתת לבלב.

טל גרנדר¹, אורית גוטפלד¹, לינדה שביט², תמר סלע³, תמר פרץ¹

¹המכון שרת לאונקולוגיה, בית-החולים אוניברסיטאי הדסה עין-כרם, ²המח' לרפואה פנימית, מרכז רפואי שערי צדק, ³מח' רנטגן, בית-החולים אוניברסיטאי הדסה עין-כרם, ירושלים

סרטן אשכים המשלח גרורות עלול לגרום לסיבוכים שונים כתוצאה מלחץ על מיבנים סמוכים, חסימה שלהם או חדירה אליהם. מדווח בזאת על שני חולים עם סרטן האשכים אשר אובחנו בעקבות תיסמונת פקקתית-תסחיפית.

חגית דאום¹, מיכל שגיא⁴, אלי פיקרסקי³, דיאנה פרוס³, תמר המבורגר², תמר פרץ²

¹מח' נשים ויולדות בית-חולים הדסה הר-הצופים, ²מכון שרת לאונקולוגיה, ³המח' לפתולוגיה, ⁴והמח' לגנטיקה של האדם, המרכז לאונקולוגיה, בית-חולים הדסה עין-כרם, ירושלים

בשנים האחרונות זוהו שני הגנים BRCA1 ו-BRCA2 שמוטציות בהם אחראיות להופעת התיסמונת של סרטן שד ושחלה משפחתי. בעוד שבאוכלוסייה הכללית הסיכון ללקות בסרטן שד במהלך החיים הוא כ-11% והסיכון ללקות בסרטן השחלה הוא כ-1.8%, נשים הנושאות מוטציה באחד מהגנים הללו נמצאות בסיכון של 50%-85% ללקות בסרטן שד במהלך חייהן ו-20%-40% ללקות בסרטן השחלה. שכיחות הנשאות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 באוכלוסייה היהודית-אשכנזית היא כ-2.5%, שיעור הגבוה משמעותית מאשר באוכלוסיות אחרות. במחקרים שנערכו הוכח, כי כריתה מונעת של השחלות עשויה להקטין את הסיכון ללקות בסרטן השד וסרטן השחלה. יחד-עם-זאת, ניתוח זה איננו מספק הגנה של 100%, ובנוסף, בהתחשב בכל  הכרוך בניתוח כזה מבחינה גופנית ונפשית, ההיענות להמלצה אף היא אינה מלאה.

המטרות היו במחקר הנוכחי היו לדווח על המאפיינים השונים של נשים בריאות, נשאיות של BRCA1/2 שעברו כריתת שחלות מונעת (להלן כש"מ)¹, לבדוק את המימצאים הפתולוגיים בריקמת השחלות של נשים אלו ולהעריך את שיעור השינויים הפתולוגיים המשמעותיים שנמצאו, כולל תהליכים ממאירים.

השיטות כללו איסוף מידע מהתיקים הרפואיים של 30 נשאיות בריאות אשר עברו כריתת שחלות מונעת. במחקר לא נכללו נשים שבעברן סרטן שחלה או שד.

מהתוצאות עלה, מתוך 30 הנשים הנשאיות למוטציה ב-BRCA1/2 שעברו כריתת שחלות מונעת מתוך כשהן בריאות, בשלוש מהן נמצאה שאת בעת הניתוח, בשתיים מהן בשחלה ובאחת בחצוצרה. שתיים מהשאתות היו בשלב מוקדם ואחת בשלב מתקדם. בכל השלוש הייתה המוטציה ב-delAG185 ב-BRCA1.

לסיכום, נמצא שיעור לא מבוטל, 3 מתוך 30 (10%), של שאתות סמויות (Occult). בשתיים מהן התגלתה המחלה בשלב מוקדם. בנשים אלו הפך הניתוח המונע לטיפול מודגר בשאת קטנה המוגבלת לאיבר.

תניר מ' אלוייס, אבירם ניסן, רם מ' שפירא, מירי סקלייר-לוי, הרברט פרוינד, תמר פרץ

המח' לכירורגיה, מכון הרנטגן, והמח' לאונקולוגיה, בתי החולים האוניברסיטאיים של הדסה, ירושלים

סרטן השד הוא הממאירות השכיחה ביותר בנשים בישראל. בהיעדר אמצעי יעיל למניעת המחלה, ממוקדים עיקר המאמצים בגילוי מוקדם. ממוגרפיה היא השיטה הנפוצה ביותר לגילוי מוקדם של סרטן השד. בשמונה מחקרים קליניים אקראיים ומבוקרים בוצע מעקב אחר 500,000 נשים בקירוב לאורך 7-18 שנה. ברוב המחקרים נמצא, כי ממוגרפיה סוקרת בנשים אי-תסמיניות מפחיתה את שיעור התמותה מסרטן השד בשיעורים הנעים בין 20%-40%. בעקבות זאת הוקמו בישראל ובמדינות רבות תוכניות ארציות לסריקת ממוגרפיה. לאחרונה, בעקבות פירסום תוצאות עבודה מדנמרק שנבדקה בה המתודולוגיה של המחקרים הקליניים האקראיים והמבוקרים, נפתח הנושא לדיון מחודש. נמצא שבמרבית המחקרים היו ליקויים באופן איסוף הנתונים ועיבודם, שעשויים היו להשפיע על תוצאות ומסקנות אותם מחקרים.

המטרות במאמר זה הן סקירה של המחקרים בנושא, הבהרת הבעייתיות, וגיבוש עמדה באשר ליעילותה של ממוגרפיה סוקרת בהקטנת התמותה מסרטן השד בישראל. לשם כך מובאת סקירת הספרות העולמית בנושא ומבוצע ניתוח של הנתונים בישראל.

שבעה מתוך שמונה מחקרים אקראיים מבוקרים מצאו הפחתה משמעותית בתמותה מסרטן השד בקבוצות הנשים שעברו ממוגרפיה סוקרת לעומת נשים שלא עברו בדיקות לאיבחון מוקדם. גם תוצאת מטה-אנליזה של המחקרים תומכת ביעילותה של ממוגרפיה סוקרת בהקטנת התמותה מסרטן השד. הביקורת על המתודולוגיה של אותם מחקרים, אין בה כדי לבטל כלל ועיקר את מסקנותיהם.

לסיכום, הנתונים מדגימים, כי ממוגרפיה סוקרת של אוכלוסייה אי-תסמינית אכן מסייעת באיבחון מוקדם, וזה מתבטא בהפחתה משמעותית בשיעור התמותה מסרטן השד בקרב האוכלוסייה הנסקרת. לנוכח השכיחות הגבוהה של סרטן השד באוכלוסייה בישראל, בעיקר בקרב נשים צעירות, רצוי להמשיך בתוכנית הסקירה הארצית, ואף לשקול להרחיבה לגילאי 45 שנה ומעלה במקום גיל 50 שנה, המקובל כיום לתחילת הסקירה.

חובב נחושתן ותמר פרץ

טמוקסיפן (tamoxifen) היא תרופה השייכת לתרופות ה-SERM (selective estrogen receptor modulator), דהיינו מודולטור ברירני (selective) של אסטרוגן בעל פעילות נוגדת ופרו-אסטרוגנית. היום זוהי התרופה הנפוצה ביותר לטיפול כנגד סרטן שד המשלח גרורות. כמו-כן ניתנת התרופה כטיפול משלים לאחר כריתה של השאת בשלב מוקדם של המחלה. לאחרונה אף נרשמה על-ידי ה-FDA כטיפול בנשים המצויות בסיכון מוגבר ללקות בסרטן השד. הבעיה העיקרית בטיפול ממושך בטמוקסיפן היא השראת סרטן רחם. במחקר על טיפול בטמוקסיפן למניעת סרטן השד,התגלה מספר קטן יחסית של נשים שלקו בסרטן הרחם, כולן בשלב מוקדם של המחלה. יתרה מכך, לאחרונה נמצא במספר מחקרים שסריקת על-שמה לדנית היא אמצעי בלתי יעיל לגילוי מוקדם של סרטן הרחם הנגרם בעקבות טיפול בטמוקסיפן.

לנוכח נתונים אלו, בדיקת על-שמע לדנית אינה מומלצת היום כבדיקה שגרתית לנשים המטפלות בטמוקסיפן.

לאחרונה פורסמו תוצאות שני מחקרים המצביעות על כך שטיפול ממושך בטמוקסיפן עלול לגרום לסרטן הרחם בשלב מתקדם, כולל התהוות סארקומות (בדרך-כלל מסוג malignant mixed mesodermal tumors) שחלקן קטלני. לנוכח תוצאות אלו, נראה כי ניתן לשקול בדיקות על-שמע לדניות בנשים הנוטלות טמוקסיפן ושייכות לקבוצה עם סיכון מוגבר להתהוות מחלה נוספת לסרטן השד. בקבוצה זו נכללות נשים שקיים לגביהן חשד לנשאות למוטציה בגנים ל-BRCA, נשים עם סיכון מוגבר ללקות בסרטן הרחם (משקל עודף משמעותי או אנאמנזה משפחתית של המחלה), וכן נשים שטופלו בטמוקסיפן מעל 5 שנים ולא היו במעקב ארוך-טווח הכולל בדיקות על-שמע.

Brief Preoperative Radiotherapy reduces Local Recurrences and Improves Survival in Rectal Cancer

T. Peretz, Z. Weshler,* Y. Goldberg, A.L. Durst, H.R. Freund

Depts. of Surgery and Oncology, Hadassah University Hospitals, and Hebrew University-Hadassah Medical School, Ein Kerem and Mt. Scopus, Jerusalem

Locoregional recurrence of rectal cancer ranges between 20%-50% following apparently radical surgery. Radiation has the potential of reducing this high rate of recurrence and residual disease. A retrospective analysis of 78 patients with locally advanced, biopsy proven, adenocarcinoma of the rectum treated between 1980-1987 was conducted. 28 (36%) were treated by surgery alone (surgery); 29 (37%) by surgery and postoperative radiotherapy (post-op); and 21 (27%) by surgery and preoperative radiotherapy (pre-op). 41 were females and 37 males. The median age was 62 years (range 25-90).

All tumors were resectable. 42 patients (54%) underwent abdomino-perineal resection and 36 (46%) anterior resection patients [8 Dukes B₁ (10%); 37 B₂ (47%); 2 C₁ (3%); 31 C₂ (40%]. Local recurrences were verified by transanal or ultrasound guided needle biopsy.

The 5-year actuarial survival rates by the Kaplan-Meier method for 75 evaluated patients was 55%. Overall 5-year actuarial survival was significantly higher (p=0.001) in pre-op radiotherapy (95%) compared to surgery alone (45%), or surgery with postoperative radiotherapy (32%). The data were significant (p=0.006) for patients with stage B tumors, but not stage C. This trend of improved survival held also at 8-year follow-up (80% pre-op; 32% post-op; 27% surgery). The 5-year actuarial local control was significantly better (p=0.03) for the pre-op irradiated patients (22%), compared with surgery only (56%) and post-op radiotherapy (38%). Local control was better (p=0.02) for Dukes B tumors in the preoperative group, but not Dukes C tumors.

Actuarial 5-year survival of those without distant metastases was 87% for pre-op patients, 62% for surgery alone and 48% for post-op radiotherapy. As all patients were clinically classified as advanced rectal tumors, tumor downstaging by preoperative radiotherapy seems to be paramount for local control. Improved local control translates into a siginificant advantage in overall actuarial survival.

*DECEASED.