תוצאת חיפוש

יוסף לוין, דורון תודר, זאב קפלן

המרכז לבריאות הנפש באר שבע, אוניברסיטת בן גוריון, באר שבע

במאמר שלהלן אנו דנים בשאלת היחסים האפשריים בין שני תחומים: הפסיכיאטריה והנירולוגיה. בסקירה להלן נסקור הקשת הרחבה של היחסים האפשריים בין התחומים לצד שקילת היתרונות והחסרונות של כל יחס אפשרי, בתקווה כי דיון כזה ואחרים יאפשרו החלטה מושכלת בדבר בניית הקשרים עתידיים  בין שני התחומים. קשת היחסים בין התחומים נסקרת לאור היחסים האפשריים הקיימים בין שתי קבוצות בעולם המתמטי, תוך התייחסות לפתרונות שהוצעו לבעיה הפסיכופיזית או בעיית גוף-נפש.     

יניב ברגר¹, אנדרו פול זבאר¹, אלכסנדר לבדב¹, יוסף לוי¹, אבינועם נבלר¹, דן אדרקה², טליה גולן², עופר פורים³, ברוך ברנר³, מחמוד נאטור¹, מרדכי גוטמן¹

¹מחלקה לכירורגיה ב', ²המערך לאונקולוגיה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן, ³מרכז דוידוף, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה, ^1,2,3מסונפים  לפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, רמת אביב

הקדמה: בשנים האחרונות התפתחה תפישה חדשה לטיפול בגרורות של הצפק  שמקורן בסרטן הכרכשת והחלחולת או התוספתן: כריתה מרבית של השאתות הנראות לעין (Cytoreduction, או טיפול מפחית תאים),  ושטיפת חלל הבטן בכימותרפיה היפרתרמית תוך צפקית המכונה HIPEC (Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy). המטרה בעבודתנו זו היא להציג בפני הקוראים את ניסיוננו הראשוני בטיפול משולב ומורכב זה.

שיטות: נכללו במחקר כל החולים שעברו טיפול מפחית תאים +HIPEC  במרכז הרפואי שיבא, מאפריל 2009 ועד דצמבר 2011. HIPEC  בוצע בשיטת "הקולוסאום" באמצעות מכונת לב-ריאה, בטמפרטורה של 41 מ"צ. כתרופה כימותרפית טיפלנו ב- Mitomycin-C . משך ההזלפה היה 90 דקות.

תוצאות: הוכללו במחקר 45 חולים (מתוכם 18 גברים) עם שאת ראשונית שמקורה בכרכשת ובחלחולת או תוספתן בקרב 42 חולים ותסמונת פסאודו-מיקסומה צפקית בקרב שלושה חולים. כריתה מלאה של כל השאתות (CC-0) הושגה בקרב 37 חולים (82%). משך האשפוז החציוני לאחר הניתוח היה שמונה ימים (טווח 5-43). חולה אחד נפטר 90 ימים לאחר הניתוח. שיעור הסיבוכים הסב ניתוחיים (Peri operative) היה 31.1%. משך המעקב החציוני היה 12 חודשים לאחר הניתוח (טווח 36-2), אשר במהלכו 13 חולים נפטרו, בניתוח קפלן-מאייר ההישרדות הכוללת החציונית בקרב חולי סרטן כרכשת חלחולת או תוספתן הייתה 20.2 חודשים ומשך הזמן החציוני להתקדמות המחלה (Progression free survival) היה 16.4 חודשים. במהלך תקופת המעקב נצפתה התקדמות של המחלה בקרב 23 חולים. 

מסקנות: טיפול מפחית תאים במשלב עם כימותרפיה היפרתרמית תוך צפקית לטיפול בגרורות בצפק שמקורן בכרכשת, בחלחולת ובתוספתן, שבוצע ב-45 חולים, הוא ישים, בטוח ומלווה בתחלואה סבירה ובשיעור תמותה נמוך.

¹ ג"צ – גרורות של הצפק/צפקיות.

² סכ"ח – סרטן הכרכשת והחלחולת (Colorectal cancer).

³ פמ"צ – פסאודו מיקסומה צפקית (פריטונאית).

⁴ טמ"ת – טיפול מפחית תאים. 

¹המחלקה לכירורגיה כללית ב', מרכז רפואי שיבא, תל השומר, מסונף לפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ²המכון לפתולוגיה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, מסונף לפקולטה לרפואה סאקלר,  אוניברסיטת תל אביב ³המכון לאונקולוגיה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, מסונף לפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ⁴המרכז לאבחון מולקולארי, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן

 

*המחבר הראשון והשני תרמו תרומה שווה למאמר.

רקע: בשנים האחרונות חלה התקדמות ניכרת בטיפול בסרטן הכרכשת והחלחולת (Colorectal (cancer משלח גרורות, עם התפתחותם של נוגדנים חד שבטיים כנגד  EGFR: Cetuximab (Erbitux) ו- Panitumumab, הגורמים לחסימת הקולטן, ולעצירת תהליכים תוך תאיים המשפיעים על חלוקת התא והיצמדותו, אנגיוגנזה, נדידה ותוחלת חיי התא. בהמשך לפיתוח נוגדנים אלו, נמצאה התאמה בין נוכחות מוטציות בגן K-ras לבין עמידות לטיפול ב-Cetuximab. כיום קיימת המלצה גורפת לביצוע ניתוח של הגן K-ras מרקמת שאת בחולים עם סרטן כרכשת מפושט, טרם התחלת הטיפול הביולוגי.

החלבונים Amphiregulin ו-Epiregulin משויכים לגורמי הגדילה האפידרמיים (EGF) ופועלים דרך קולטני EGFRs. ביטוי עודף נצפה במגוון ממאירויות וכן במחלות שאינן ממאירות. ביטויים ניתן לזיהוי בדגימות רקמה מממאירויות כרכשת ומחולי כרכשת על פי בדיקות אימונוהיסטוכימיות.

במחקר שנערך על ידי Jacobs  וחב', נצפה קשר בין רמת ביטוי mRNA של אמפירגולין ואפירגולין בתאי סרטן הכרכשת מסוג Wild Type K-ras לבין תגובה קלינית ל-Cetuximab.

מטרת העבודה: בדיקת הימצאות קשר בין נוכחות מוטציה בגן K-ras ובין רמת ביטוי החלבונים אמפירגולין ואפירגולין ברקמת סרטן הכרכשת.

חומרים ושיטות: במחקר רטרוספקטיבי, נבדקו 30 דגימות מחולי סרטן כרכשת לנוכחות מוטציה בגן ל-K-ras, ובמקביל נבדקה נוכחותם של החלבונים אפירגולין ואמפירגולין ברקמה על פי צביעה אימונוהיסטוכימית. 

תוצאות: מתוך 30 דגימות הרקמה, ב-14 (46.66%) דגימות נצפתה מוטציה בגן ל- K-ras. מתוך 30 דגימות הרקמה, ב- 15 דגימות (50%) נצפתה צביעה חיוביות ל-Amphiregulin, ועבור Epiregulin, ב-10 דגימות (33.3%) נצפתה צביעת נוגדן חזקה, ב-10 דגימות (33.3%) נצפתה צביעת נוגדן חלשה וב- 10 דגימות (33.3%) לא נצפתה צביעה כלל. על בסיס נתונים אלו לא נמצא קשר בין היארעות מוטציה בגן ל- K-ras לנוכחות החלבונים Epiregulin ו-Amphiregulin ברקמת שאת של סרטן כרכשת וחלחולת.

טרשת עורקים נגרמת משילוב של הצטברות שומנים בדפנות כלי-הדם ותהליך דלקתי כרוני. אחד החלבונים החשובים בשלב התגובה הדלקתית החדה הוא CRP. זהו חלבון ממשפחת הפנטרקסינים, המורכב מחמש יחידות זהות בנות 23 קילודלטון המיוצר בעיקר בכבד. הגורם העיקרי המשרה ייצור CRP הוא אינטרליקין- 6

(IL-6), ורמתו בדם עולה בתגובה לזיהום או לנזק לרקמות.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות מחקרים שהוכח בהם קשר ישיר בין רמה גבוהה של CRP לבין הסיכון לפתח מחלה קרדיוואסקולרית, וכן בין רמתו בדם בעת אישפוז בגין תיסמונת כלילית חדה לתוצאות הקליניות בטווח הארוך, כולל שיעור התמותה. בניגוד לקשר בין CRP לאירועים חדים, הקשר בין עלייה ברמות CRP להתפתחות טרשת עורקים אינו מוכח.

באחרונה מתרבים הדיווחים כי CRP הוא בעל השפעה ואסקולרית ישירה. צברי CRP  נקשרים ל -LDL  ול-VLDL  בנסיוב ואף ל-LDL  מחומצן כמו זה הנמצא ברובד הטרשת. קישור זה גורם להפעלת מערכת המשלים.CRP  גורם להפרשת Tissue factor במונוציטים בדם ההיקפי, מגביר ביטוי של מולקולות היצמדות

(Adhesion) ומעכב יצירת תחמוצת החנקן (NO) ופרוסטציקלין בתאי אנדותל ממקור אדם. בביקורת נוקבת לעבודות אלה שבהן נעשה שימוש בתכשיר CRP רקומביננטי נטען כי התכשיר אינו טהור, וכי ההשפעה הנצפית היא של משמרים ומזהמים ולא של CRP. בשימוש בעכבר טרנסגני המבטא CRP ממקור אדם הודגמה קרישה מואצת ומוגברת בהשוואה לעכבר בר בשני דגמים שונים לפגיעה ואסקולרית. נתונים אלו תומכים בהיותו של CRP גורם פעיל בהתפתחות נזק ואסקולרי ולא סמן בלבד, אולם תרומתו להתפתחות טרשת עורקים עדיין אינה ברורה. אין עדות לכך שהפחתת רמת CRP בדם מובילה להפחתת הסיכון הוואסקולרי, אולם ירידה במשקל, פעילות גופנית, הפסקת עישון וטיפול בסטטינים – כולם אמצעים המפחיתים את הסיכון לתחלואת לב-כלי-דם, ומובילים כולם גם לירידה ברמת CRP.

טרשת עורקים נגרמת משילוב של הצטברות שומנים בדפנות כלי-הדם ותהליכי דלקת. לדלקת תפקיד משמעותי בפגיעה וריפוי של כלי-דם ובקשר הפתופיזיולוגי שבין היווצרות רובד הטרשת לקרע החד שלו המוביל לאוטם [1]. הסמן הדלקתי C-reactive protein  (CRP) התגלה בשנים האחרונות כסמן יעיל לחיזוי אירועים קרדיוואסקולריים חדים.
 

שמעון יוסף לוין¹, מירה וולבובסקי¹, ששון נקר^1,2, שלמה וינקר^1,2

¹המח' לרפואת המשפחה, מחוז המרכז, כללית שירותי בריאות, ²החוג לרפואת המשפחה, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

רקע: יתר-לחץ-דם (יל"ד)¹ בחולי סוכרת הוא גורם סיכון ידוע למחלות כלי-דם גדולים וקטנים. איזון לחץ-הדם לערכים הנמוכים מ- 130/80 ממ"כ גורם לירידה משמעותית בשיעורי התחלואה במחלות אלה והתמותה בעטיין.

מטרה: הפעלה של תוכנית טיפול במירפאה לרפואת המשפחה, על מנת לאזן את לחץ-הדם בחולי סוכרת ולהביאם לערכים נמוכים או שווים ל- 130/80 ממ"כ.

שיטות: אוכלוסיית היעד - נכללו בתוכנית חולי סוכרת מסוג 2, ממירפאת "כללית שירותי בריאות" בשוהם אשר אובחנו כלוקים ביל"ד, או מטופלים הנוטלים תרופות לאיזון לחץ-הדם, או חולים שנבדקו ובדיקתם העלתה ערכי לחץ-דם גבוהים מ-130/80 ממ"כ. איתור החולים העומדים במדדי המחקר בוצע על-ידי סקירת התיקים של כלל חולי הסוכרת במירפאה.

טיפול – החולים זומנו למעקב יזום במירפאה. נבדקה ההיענות לטיפול ובוצע שינוי בטיפול בתרופות לפי הצורך. כאשר היה צורך בהוספת טיפול בתרופות, הטיפול המועדף היה באמצעות תרופה מקבוצת חוסמי האנזים המהפך אנגיוטנסין (ACEI)² או מקבוצת המשתנים.

תוצאות: הגיעו למירפאה 115 חולי סוכרת מסוג 2, מהם 91 (79%) אובחנו כלוקים ביל"ד. המיפוי הראשוני העלה שאצל 26% מכלל החולים, לחץ-הדם היה נמוך או שווה לערך המטרה: 130/80 ממ"כ. לאחר הפעלת תוכנית הטיפול ובמעקב של שישה חודשים עלה שיעור החולים שלחץ-דמם אוזן ל-53% (p<0.001). לפני תחילת הטיפול לחץ-הדם הממוצע בחולים עם יל"ד היה 8.3 + 80.6 / 17.6 + 142.1 ממ"כ והם טופלו ב- 1.2 + 1.5 תרופות, 21 (23%) לא טופלו בתרופות כנגד יל"ד. לאחר הפעלת הטיפול ומעקב של שישה חודשים לחץ-הדם הממוצע בחולים עם יל"ד היה 6.1 + 77.6 / 14.2 + 132.2 ממ"כ והם טופלו ב 1.2 + 2.0 תרופות בממוצע, רק 6 (6.5%) היו ללא טיפול בתרופות. לחץ-הדם הסיסטולי והדיאסטולי היו נמוכים יותר באורח משמעותי לאחר הטיפול (p<0.001, p=0.001 בהתאמה), ומיספר התרופות הממוצע לחולה היה גדול יותר ( p<0.001).

מסקנות: תוכנית טיפול המשתפת את כלל צוות המירפאה לרפואת המשפחה יכולה לשפר באופן משמעותי את איזון לחץ-הדם בחולי סוכרת. אנו ממליצים להפעיל תוכנית כזו המשלבת את ההמלצות החדשות לאיזון לחץ-דם בחולי סוכרת בכל מירפאה לרפואת המשפחה.

________________

¹יל"ד – יתר לחץ דם

²ACEI - אנגיוטנסין