תוצאת חיפוש

ספחת (פסוריאזיס) היא מחלת העור הכרונית השכיחה בישראל. בעשורים האחרונים, חלה פריצת דרך משמעותית בפיתוח, ייצור ושיווק טיפולים למחלה. מחקר רחב היקף שהביא את בשורת  הטיפולים הביולוגיים, החל בחקר בסיס במעבדה וכלה במחקר התערבותי בשיתוף מטופל, שינו לעד את הגישה הטיפולית לספחת.

העלייה בתוחלת החיים, פיתוח טיפולים ממוקדים ושיפור בשירותי הבריאות, הציבו אתגרי טיפול משמעותיים. יתרה מכך, השינויים הדמוגרפיים הדרמטיים שהתרחשו במהלך ארבעת העשורים האחרונים, כולל גידול האוכלוסייה והזדקנותה, השפיעו אף הם על נטל המחלה. לפיכך, נחוץ מערך מחקרים אמינים, חזקים סטטיסטית ומגוונים על מנת לקדם מציאות שבה יוכל הרופא המטפל להעניק למטופל את הטיפול המיטבי שיהא מותאם בעבורו אישית.

המחקר התרגומי ברפואה עובר בעשור האחרון תמורות גדולות בעיקר על רקע ההתקדמות הטכנולוגית האדירה שנעשתה בתקופה זו. המחקר האונקולוגי מוביל את חזית המחקר התרגומי בעולם הרפואה ומושפע רבות מההתקדמות הטכנולוגית בשנים האחרונות.

במאמר זה, אנו סוקרים בקצרה את הטכנולוגיות המהוות את הבסיס ל"דור הבא של המחקר התרגומי" (Next generation translational research) באונקולוגיה בעשורים הקרובים והן את המגמות המתפתחות במחקר התרגומי באונקולוגיה, תוך יישום טכנולוגיות אלו. טכנולוגיות חדישות כגון שיטות לאיסוף נתונים מולקולריים רב ממדי (Multi-omics), שימוש בבינה מלאכותית (AI) לעיבוד נתונים וחיזוי, שימוש במחשוב ענן לניתוח נתונים ועוד, מובילות את המחקר התרגומי באונקולוגיה לעידן חדש שבו ניתן לעבד כמות אדירה של נתונים מסוגים שונים וממקורות שונים בו זמנית, וכך לקדם – הן את ההבנה של המנגנונים השונים בבסיס התפתחות הסרטן והן לסייע בפיתוח שיטות לאבחון, טיפול ומניעה.

בעקבות פיתוח הטכנולוגיות הללו, התפתחו מגמות חדשות במחקר התרגומי האונקולוגי, כגון מעבר מפיתוח טיפולים למחקר העוסק באבחון ומניעה של סרטן, מעבר מחקר השאת (Tumor) לחקר סביבת השאת, חקר השאת אורך זמן במקום בנקודת זמן בודדת ועוד. תהליך זה צפוי להתעצם בעתיד עם פיתוחן של טכנולוגיות נוספות ושכלולן של טכנולוגיות קיימות. האתגר העומד בפני החוקרים הוא מציאת המנגנונים המתאימים ליישום איכותי, סטנדרטי ויעיל בטכנולוגיות הללו, באופן שיקדם יישום מהיר לטיוב הטיפול האונקולוגי על כל רבדיו השונים.

הקדמה: כבד שומני Nonalcoholic fatty liver disease — NAFLD)) הפך לתחלואת הכבד המובילה. הברות הים תיכונית מוצעת כמשפרת כבד שומני. צום לסירוגין היטיב מדדים של התסמונת המטבולית, אך השפעתו על הכבד השומני איננה חד משמעית.

מטרות ושיטות: נערך מחקר אקראי מבוקר, ללא סמיות, במטופלים עם כבד שומני להשוואת ההשפעה של ברות ים תיכונית לבד למשך 16 שבועות, עם מעקב ארוך טווח, לעומת שילוב של ברות ים תיכונית עם צום לסירוגין, ביחס של 2:1. המעקב כלל את דרגות השומן והצלקת לפי transient elastography, מדידות אנטרופומטריות (היקף מותן ואגן, משקל, דופק, גובה), והערכת ההיענות להתערבות בשאלון בסולם 10-1.

תוצאות: 16 מתוך 40 מטופלים מגויסים סיימו את המחקר (69% גברים, גיל 45.8±12.1 שנים, ערך BMI 33±4.5), מהם 9 בקבוצת השילוב של ברות ים תיכונית וצום לסירוגין. בתחילת המחקר הקבוצות היו דומות מבחינת גיל, מין, גובה, משקל, BMI, היקפים, דרגות שומן בכבד וצלקת. בסיום המחקר נצפתה ירידה משמעותית (p value- 0.01) במידת השומן בכבד מ- 316.4±50.4 עד 279±35.7 dB/m בכלל המסיימים. השיפור בשומן היה משמעותי (p=0.01) בקבוצת הברות המשולבת של ברות ים תיכונית וצום לסירוגין (שיפור של 13.8±20.9%) לעומת הקבוצה של ברות ים תיכונית לבדה (4.2±20.9%, ללא משמעות סטטיסטית). בשאר המדידות לא נמצא שינוי משמעותי סטטיסטי בין ערכי ההתחלה לערכי הסיום. שאלון ההיענות מולא בסיום תקופת המעקב שערכה 1.6±0.2 שנים והדגים היענות גבוהה של 8.3±1.69 בחודשים הראשונים להשתתפות (ללא הבדל בין שתי הקבוצות). שתי הקבוצות הביעו דרגת קושי דומה לשינוי במשטר הברות במחקר. ההיענות מעשית בסיום המעקב דווחה גבוהה יותר באופן משמעותי (p-value- 0. 04) בקרב קבוצת הברות הים תיכונית 7±2 לעומת 4.9±2 בקבוצת הברות הים תיכונית וצום לסירוגין. דרגת הרצון להמשיך בהתערבות היה משמעותית (p value-0.03) גבוה יותר בקרב קבוצת הברות הים תיכונית בלבד (9.7±0.8), לעומת הנכללים בקבוצת הברות הים תיכונית המשולבת עם צום לסירוגין (6.4±0.7). כלל מסיימי המחקר דירגו את ההתערבות במחקר כמועילה 7.9±2.2, ללא הבדל משמעותי בין שתי קבוצות המחקר.

סיכום: במסגרת המגבלות של מספר נכללים לא גדול במחקר, העבודה הנוכחית מצביעה על כך שבמעקב ארוך טווח, בחולי כבד שומני, ברות ים תיכונית בתוספת צום לסירוגין משפרת שומן בכבד בהשוואה לברות ללא צום לסירוגין.

טיפול תרופתי הוא נדבך מרכזי במתן טיפול רפואי. חלק ניכר ממפגשי רופא-מטופל מסתיימים במתן מרשם לתכשיר, בעקבותיו מתקיים מפגש רוקח-מטופל המסתיים בניפוק תכשירי מרשם רופא ו/או בהמלצה לתכשיר ללא מרשם. בישראל קיימת הסדרה רחבה בחקיקה בתחומי הרפואה והרוקחות. אולם בנוסף למוגדר בחקיקה, נדרשים המטפלים במסגרת עבודתם היומיומית להתמודד עם דילמות וסוגיות של אתיקה, ואתיקה מקצועית הנדרשות ממטפל. כללי האתיקה המקצועית נקבעים על ידי הקבוצה המקצועית הרלוונטית.  מעבר על החוק נידון בערכאות השיפוטיות המקובלות ויכול שיסתיים בעונשים הקבועים בו, ואילו הפרות משמעת וכללי אתיקה מקצועית במקצועות הבריאות וסוגיות שונות נידונות ביחידת הדין המשמעתי במשרד הבריאות לאחר הגשת קובלנה, וכן בארגוני המטפלים השונים.

בסקירה זו נבחנים היבטים ודילמות העולות במהלך עבודת המטפל העוסק בטיפול תרופתי, בדגש על רופאים ורוקחים, ויידונו יחסי הגומלין הקיימים בין קודים אתים מקצועיים ברפואה וברוקחות לבין החקיקה הקיימת בתחומים הנוגעים למתן מידע תרופתי, מתן מרשם, ניפוק תכשיר וכדומה. בנוסף, נסקרים מקרים ותגובות הנוגעים להחלטות הצוות הרפואי והרוקחי על מתן טיפול תרופתי למטופלים, יחד עם סוגיות אתיות מיוחדות הנדרשות בעת קבלת החלטות ונמצאות מעבר להוראות החוק.

סידור הווסת לכלה המעוניינת להגיע בטהרה לחתונה מצריך שילוב שיקולים רפואיים והלכתיים.

מבחינה הלכתית, הכלה עוברת לפני החתונה תהליך של טהרה: כשפסק הדימום הווסתי הכלה עושה בדיקת הפסק טהרה (בדיקה פנימית בנרתיק עם בד לבן, שמוודאת שאין הפרשה דמית מהרחם).

מיום למחרת היא סופרת שבעה ימים נקיים, שבהם היא מבצעת בדיקה פנימית עם בד לבן (הנקרא "עד"). ביום השביעי בערב הכלה טובלת במקווה. הטבילה נערכת לפחות יום אחד לפני החתונה.

בהתאם, יש לתכנן שלא יהיו דימום/כתמים לפחות שמונה ימים (ועדיף 10 ימים לפני החתונה, לביטחון). במקרים חריגים ייתכן שרב יתיר לכלה לטבול בבוקר החתונה וכך יספיקו שבעה ימים לפני החתונה.  

הגדלה טבה של הערמונית  Benign Prostatic Hypertrophy/Enlargement(BPH או BPE) היא מצב נפוץ ביותר בגבר המבוגר. בשיעור של 70% לפחות מהגברים בגיל 70 שנים, חלה הגדלת הערמונית, וחלק ניכר מהם לוקים בשלב כלשהו בתסמינים הקשורים לכך (Lower Urinary Tract Symptoms – LUTS). בשיעור של 10% בלבד מהגברים עם הגדלה טבה של הערמונית יש הוריה לניתוח מיידי בשל אירועי אצירת שתן. בשאר המקרים, מקובל להתאים את הטיפול לחומרת התסמינים. כמו כן, יש חשיבות רבה למחלות רקע, לתרופות אחרות ולרצונו של המטופל. בחלק מהגברים כל שנדרש הוא הסבר והרגעה, שינוי קל באורחות החיים והמשך המעקב ללא התערבות רפואית.

הטיפול בתרופות בהגדלת הערמונית מוכר ומבוסס מזה שנים רבות וכולל חוסמי-קולטן-אלפה ברירניים ותרופות להקטנת הערמונית ממשפחת מעכבי 5-אלפה-רדוקטאזה. תרופות נוספות שניתנות לעיתים הן מעכבי קולטנים מוסקריניים או מפעילי קולטני-ביתא 3 בשלפוחית השתן וגם טדלפיל ממשפחת מעכבי PDE5. במקביל מתקיימת נטילה נרחבת של חומרים שמקורם בצמחים.

במאמר זה, נסקור שינויים שניתן לערוך באורחות החיים ובתזונה ואת הטיפול הצמחי בהגדלת הערמונית והתסמינים המלווים בדגש על חידושים ועל טיפול מבוסס מידע.

אכלזיה (achalasia) היא הפרעה בתנועתיות הוושט המאופיינת בהיעדר הרפיה של שוער הוושט התחתון ופריסטלטיקה לא תקינה של הוושט בזמן בליעה. האטיולוגיה לאכלזיה מסווגת לאכלזיה ראשונית אידיופתית  ולאכלזיה שניונית כדוגמת ממאירות, מחלת צ'אגאס (Chagas Disease)  ועוד.

התסמין הנפוץ ביותר באכלזיה הוא פרע בליעה (דיספגיה). במסגרת הערכת חולה המלין על דיספגיה הוא יעבור סדרת בדיקות הכוללת בעיקר: גסטרוסקופיה, מנומטריה ברזולוציה גבוהה ובליעת בריום. אכלזיה מסווגת לשלושה תתי סוגים לפי הקלסיפיקציה על שם שיקגו.

הטיפול באכלזיה מסווג לטיפול תרופתי, אנדוסקופי או ניתוח. מטרת הטיפול היא הטבה בתסמינים הנלווים כתוצאה מהלחץ הגבוה בשוער הוושט התחתון והפרעת התנועתיות של הוושט, ומניעת סיבוכים מאוחרים של המחלה. הטיפול האנדוסקופי כולל הרחבות פנאומטיות, טיפול יעיל הדורש פעולות חוזרות והזרקת רעלן בוטוליניום השמור למטופלים בסיכון גבוה. הניתוח המקובל בעולם הוא ניתוח לפרוסוקפיה למיוטומיה על שם הלר עם ביצוע פונדופליקציה חלקית. טיפול אנדוסקופי

מתקדם, POEM (Per Oral Endoscopic Myotomy) הוא שיטה לביצוע חיתוך של שריר הוושט בגישה אנדוסקופית. טכניקת ה-POEM אינה מתאימה במטופלים עם בקע בסרעפת או עם ושט סיגמואידית. שיעורי הסיבוכים דומים בין שתי השיטות ועומדים על פחות מ-2.7%. בשל היעדר פונדופליקציה ב-POEM נמצא שיעור גבוה יותר של החזר קיבה-ושט. למעלה ממחצית מהמטופלים שעברו POEM נוטלים סותרי חומצה פומיים גם ארבע שנים לאחר הפעולה.

בבואנו להשוות בין הטיפול הניתוחי לבין POEM, מצאנו כי יעילות הטיפולים דומה. מאז הצגת POEM בשנת 2008, הליך זה זכה להכרה עולמית כטיפול ראשוני עבור חולים עם אכלזיה והפרעות תנועתיות אחרות של הוושט. התוצאות קצרות הטווח אינן נחותות מאלו של Heller Myotomy, כאשר הספרות העדכנית מרמזת גם על יעילות זהה לטווח ארוך. בסקירה זו נביא את השיקולים העיקריים, הקווים המנחים לבחירת החולים בדגש על מיוטומיה על שם הלר לעומת POEM.  

הבינה המלאכותית הוצגה לראשונה בשנת 1956 ומהווה מרכיב מרכזי במהפכה התעשייתית הרביעית בתולדות האנושות. עם הזמן הפכה שיטה זו לשיטה המועדפת לניתוח תמונות רפואיות. כיום, היישומים של בינה מלאכותית בתחום הרפואה בכלל ורפואת עיניים בפרט מגוונים וכוללים אבחון ומעקב אחר התפתחות מחלות עיניות. לדוגמה, אלגוריתמים של בינה מלאכותית יכולים לזהות אקטזיות וסימנים פרה-קליניים של קרטוקונוס (קרנית חרוטית) באמצעות צילומים ופלט נתונים ממיפויי קרנית שונים.

למידת מכונה (Machine Learning) היא טכניקה ספציפית ליישום של בינה מלאכותית. היא מוגדרת כסדרה של שיטות אוטומטיות לזיהוי דפוסים ותבניות במידע נתון ומתן תחזית עתידית. טכנולוגיה זו יושמה לראשונה כבר בשנות השמונים של המאה הקודמת. למידה עמוקה ((Deep Learning היא סוג מתקדם של למידת מכונה בהשראת מידול פעולת המוח האנושי, הבנויה כשכבות שכל אחת אחראית על זיהוי תבניות ובכך מצליחה למדל תופעות מורכבות. היתרון המשמעותי של למידה עמוקה ברפואה הוא בכך שהיא מאפשרת מעקב וניטור זול ויעיל. למידה עמוקה נמצאת בשימוש במעקב במחלות עיניים כגון רטינופתיה סוכרתית, ניוון מקולרי תלוי גיל, גלאוקומה (ברקית), ירוד (קטרקט) ורטינופתיה של הפגות. מחלות אלה ואחרות דורשות מעקב תכוף על מנת לבחון שינויים לאורך זמן. טכנולוגיית מחשוב זו היא אמנם בעלת חשיבות רבה לזיהוי ודירוג מחלות עיניים שונות אך זקוקה עדיין למספר אישורים קליניים נוספים על מנת שתוכל להוות עזר רשמי בשימוש נרחב ליכולת אבחנתית אנושית.

רקע: התקדמות הטכנולוגיה ופיתוח בדיקות הסקר המתאימות מאפשרים כיום גילוי מוקדם יותר של מומים בעובר או מחלות במהלך ההיריון. הפסקת היריון מלווה בהתלבטות מוסרית קשה המעוררת דיון טעון בציבור, זאת מבחינה אתית, מוסרית ודתית. תהליך זה הוא מורכב, בייחוד כאשר העובר בגיל החיות (הפסקת היריון מאוחרת, לאחר שבוע 24), אשר מחייבת אישור ועדת על אזורית.

מטרות: לסקור את ההבדלים בסיבות להפסקת היריון לפני גבול החיות (עד שבוע 24) ולאחר גבול החיות (שבוע 24 ומעלה), וכן לבחון את השתלשלות האירועים שהובילו להפסקת היריון מאוחרת.

שיטות מחקר: במחקר עוקבה זה נכללו 4,057 מטופלות שעברו הפסקת היריון יחיד במרכז הרפואי שמיר (אסף הרופא) בין השנים 2021-1998 מסיבה שמקורה בעובר, אשר סווגו לפי ההוריות אשר בגינן עברו הפסקת היריון. סך הכול  3,539 (91.28%) מטופלות עברו הפסקות היריון לפני גבול החיות (שבוע 24 ומטה) ו-338 (8.72%) מטופלות עברו הפסקות היריון לאחר גבול החיות (שבוע 24 ואילך).

תוצאות: הסיבות המובילות להפסקת היריון באופן כללי הן כרומוזומליות וגנטיות [1,862 (46%)] וכן סיבות אנטומיות [1868 (46%)]. בהשוואה בין הפסקות ההיריון המוקדמות והמאוחרות, ניתן לראות כי יש שכיחות גבוהה יותר של ליקויים כרומוזומליים או גנטיים בהפסקות ההיריון המוקדמות [1702 (48.1%)], ואילו בהפסקות ההיריון המאוחרות שכיחות גבוהה יותר של מומים אנטומיים [204 (60.4%)] (p=0.000). בהפסקות היריון מאוחרות, הסיבה האנטומית המובילה היא מומי לב [62 (30.54%)] וכן מומי מערכת העצבים המרכזית [56 (26.6%)], והסיבה הכרומוזומלית המובילה היא טריזומיה 21 (תסמונת דאון) [23 (22.33%)]. בסיווג הסיבות להפסקת היריון לאחר שלב החיות מבחינת השתלשלות האירועים, הסיבה המובילה היא ממצאים מחשידים שחייבו המשך בירור [125 (37%)].

מסקנות ודיון: יש חשיבות רבה בניסיון לצמצם את הפסקות ההיריון המאוחרות על ידי הבנת השתלשלות האירועים והסיבות שהובילו לכך. שינוי התהליכים צריך להתבצע בשילוב מספר דרכים: שיפור האמצעים הטכנולוגיים, מכשור מתקדם ושימוש בגנטיקה מולקולרית. כל זאת לצד הגברת המודעות של הנשים ההרות לפנייה לבדיקות הסקר, עידוד לביצוע הבדיקות והעלאת מיומנות המבצעים. סגירת כלל המעגלים הללו יכולה להביא לאבחון מוקדם יותר ולהוביל לירידה של הפסקות ההיריון המאוחרות המצערות מבחינת אופיין, הן מבחינת האישה והן מבחינת הצוות הרפואי, בשל הקושי בביצוע הפסקות היריון מאוחרות.

למרות הצריכה הנפוצה של קפאין ושל מוצרים המכילים קפאין, פניית מטופל הסובל מהרעלת קפאין אינה שכיחה בפרקטיקה היומיומית, אך יכולה להיות בעלת השפעה רב מערכתית נרחבת ומסכנת חיים. אנו מציגים במאמרנו פרשת חולה, אישה צעירה שהתקבלה לאחר ניסיון אובדני בעזרת צריכה של כמות רעילה של טבליות המכילות קפאין. המטופלת סבלה מפגיעה רב מערכתית, כולל הפרעות קצב קשות וצורך בפעולות החייאה. המשך אשפוזה כלל אשפוז ארוך ומורכב ביחידה לטיפול נמרץ. אנו מתארים את השתלשלות האירועים מאז גילוי המקרה, דרך הטיפול הראשוני מציל החיים שכלל פעולות החייאה בסיסיות ומתקדמות בחדר מיון וכלה באתגרים בטיפול וניהול המקרה ביחידה לטיפול נמרץ עד להתאוששות מלאה וחזרת המטופלת למצבה הבסיסי.

בפרשת החולה במאמרנו, התמקדנו במעורבות הלב, שהייתה הבולטת ביותר במטופלת שלנו, ובטיפול שניתן בעקבות זאת. המאמר כולל סקירת ספרות עדכנית לחלופות הטיפול המוכחות, וכן טיפולים שהניסיון לגביהם עדיין מוגבל.

הקדמה:  עמידות לאנטיביוטיקה נובעת מגורמים שונים. למיטב ידיעתנו, לא קיים מידע בספרות אודות ההלימה בין עמידות לאנטיביוטיקה לבין המוצא האתני של המטופלים.

מטרת העבודה: בחרנו מודל של הרות מאושפזות באבחנה של פיאלונפיריטיס, ובחנו את הקשר בין מוצאן האתני לבין התגובה לטיפול האנטיביוטי.

שיטות מחקר: במחקר עוקבה זה 105 מטופלות המאושפזות באבחנה של פיאלונפריטיס בהיריון.

 המטופלות סווגו לפי מוצאן האתני: ערבי (40%), צפון אפריקה (13%), אשכנז (10%), אתיופיה (3%), איראן, קווקאז, עיראק (3%), טורקיה (2%), אוזבקיסטן (3%) ותימן (2%). הוחרגו מוצאים אתניים "מעורבים". נבדקה רגישות לאנטיביוטיקה כתלות במוצא וכן תוצאים מיילדותיים, לכל מטופלת נבדק החיידק המחולל ועימו רגישותו ועמידותו לאנטיביוטיקה.

תוצאות: הקבוצות האתניות כללו ערביות (40% מכלל המטופלות) ונשים שאינן ערביות. בקרב נשים הרות ערביות מצאנו עמידות לציפרופלוקצצין בהשוואה לשאר הנבדקות (33% לעומת 7%, 0.026=P) ופחות רגישות לאימיפנם (60% לעומת 90%, 0.03=P).

מסקנות: מצאנו קשר בין מוצא ההרה לבין רגישות לאנטיביוטיקה בקרב הנשים המאושפזות באבחנה של פיאלונפריטיס בהיריון.

דיון: המוצא האתני של המטופלת בשילוב עם נתונים פרמקוגנטיים עשוי להוביל לטיפול ממוקד יותר, להפחתת זנים עמידים, לקיצור הטיפול ולהפחתת השפעות הלוואי – כמצופה מרפואה מותאמת אישית.

במהלך תקופת מלחמת "חרבות ברזל" בולטות סוגיות רפואיות שיצריכו מחקר ודיון לכשתתקבל פרספקטיבה רחבה יותר. חלקן קשורות בפעילות המחבלים וכוללות פשעי מלחמה כמו אי מתן סיוע תרופתי ותזונה הכרחית לחטופים ולשבויים, ניצול בתי חולים פעילים להסתרת נשק ולשיגור טילים ולוחמה תוך סיכון החולים המאושפזים והפיכתם לחומת מגן, ולהבדיל, סוגיות רפואיות וביו-אתיות בצד הישראלי כמו השימוש בזרע של חיילים שנפלו בקרבות, אופן הטיפול הרפואי במחבלים שביצעו פשעי רצח עם (ג'נוסייד) מובהקים ועוד. מצב הקיצון שהחברה הישראלית נקלעה אליו מעלה אתגרים רבים שיש להתמודד איתם בעורף, ביניהם הניסיון לחזור לשגרה ככל האפשר בתחומי החיים השונים, בשעה ש-150,000 מפונים הורחקו מבתיהם לזמן בלתי מוגבל ואלפי חיילים לוחמים ומגויסים מרותקים לצרכי הלחימה. אחת הסוגיות שאינה יורדת מסדר היום היא מועד פתיחתן של מוסדות ההשכלה הגבוהה. בתוך כך סוערות הרוחות גם ביחס לבתי הספר לרפואה ומקצועות הבריאות.  

ייתכן שהאופן שבו התמודדו צוותי הרפואה המובילים בימי השואה בגטאות ובאופן בולט בגטו ורשה, יכול להוות חומר למחשבה ולהשראה על מאמץ לקיים שגרת הוראה, הכשרה ומחקר גם בתנאי קיצון ולצד רפואת החירום האופיינית כמובן למצבים אלה. תופעה ייחודית בעניין זה היא כינון בית הספר היהודי הראשון בהיסטוריה ללימודי רפואה, שקם למרבה הפלא בתנאי הג'נוסייד בגטו ורשה.