תוצאת חיפוש

הבנת המנגנונים המולקולאריים שבבסיס הממאירויות המיאלופרוליפרטיביות בשנים האחרונות, הביאה לעדכון הקריטריונים האבחוניים בסיווג העדכני של הממאירויות ההמטופויאטיות והלימפואידיות על ידי ארגון ה-WHO שפורסם בשנת 2017.

השינויים העיקריים באבחנה של הממאירויות המיאלופרוליפרטיביות כוללים הורדה בסף ההמוגלובין והכללת בדיקת לשד עצם כקריטריון עיקרי הכרחי לאבחנת פוליציתמיה ורה, והכללה של הפרעה מולקולארית נרכשת באחד מהגנים CALR או MPL בנוסף למוטציה השכיחה JAK2V617F כקריטריון לאבחנה של תרומבוציתמיה ראשונית או מיאלופיברוזיס.

במאמר זה, אנו סוקרים את החידושים בפתוגנזה של הממאירויות המיאלופרוליפרטיביות, את הקריטריונים החדשים לאבחנה ואת ההשלכות הטיפוליות שלהם.

סקירת על שמע (אולטרסאונד) בגישה בטנית או לדנית, היא אחת הפעולות השכיחות ביותר בתחום העשייה ברפואת הנשים. במספר לא מבוטל של מחקרים הודגמה נוכחות של סוגים שונים של חיידקים, נגיפים ואף פטריות על חלקים שונים של המתמרים המשמשים לביצוע הבדיקה. לנוכח ממצאים אלו, נערכו מחקרים אחרים שבהם נבחנו שיטות ניקוי, חיטוי ועיקור שונות לסילוק המזהמים הביולוגיים הפוטנציאליים שנתגלו על המתמרים. קיים ויכוח אילו מבין השיטות שנבחנו היא היעילה ביותר, מאחר שלא הוכחה יעילותה של אף שיטה בהעלמה מוחלטת (100%) של מזהמים אלו מהמתמר. הוכח במחקרים, כי אף הג'ל המשמש בזמן ביצוע הבדיקה נגוע בזיהום ביולוגי. למרות ממצאים אלו, ובהיעדר תיעוד מדעי על ההשפעה של נוכחות מזהמים ביולוגיים על המתמרים ועל הג'ל בהעברת זיהומים בין הנשים הנבדקות, עולה השאלה במספר לא מבוטל של מחקרים – האם יש בכלל צורך בביצוע פעולות אלו.

זריקות נוגדות פסיכוזה ארוכות טווח (LAI AP) פותחו בעיקר במטרה לשפר את הדבקות בטיפול בקרב מטופלים הלוקים בסכיזופרניה, להפחית את שיעורי ההישנות ו ולצמצם את מספרם הגבוה של האשפוזים החוזרים הקשורים להפסקת הטיפול. נערכו מספר מחקרים המשווים בין זריקות נוגדות פסיכוזה ארוכות טווח לבין תרופות נוגדות פסיכוזה פומיות, בהם מחקרים אקראיים מבוקרים RCTs (הנחשבים ל"תקן הזהב" במערך ניסוי קליני) שהראו בדרך כלל כי ל-LAI AP אין יתרון על פני תרופות פומיות, בעוד שמחקרי תצפית מצביעים על יתרונן. ככל שמערך המחקר פרגמטי יותר, כך סביר יותר כי יתגלה יתרון ל-LAI AP לעומת טיפול פומי.

כיוון ששיעור המטופלים שכיום מטופלים ב-LAI AP קטן משיעור המטופלים שאינם דבקים בטיפול, ניתן לטעון כי קיים תת-טיפול מובהק ב-LAI AP. הטיפול בזריקות נוגדות פסיכוזה ארוכות טווח נעשה בעיקר במטופלים עם התסמינים החמורים ביותר, הדבקות הגרועה ביותר בטיפול, מספר האשפוזים הרב ביותר, והתוצאות הגרועות ביותר, דהיינו בשלבים המאוחרים יותר של המחלה. עם זאת, יותר ויותר מחקרים מצביעים על כך, כי מטופלים בשלבים המוקדמים של המחלה יכולים להפיק תועלת רבה יותר מטיפול ב-LAI AP, כאשר ההפרעה ניתנת יותר לטיפול, תוך מניעת הישנותם של התקפים ואשפוזים חוזרים והיא עשויה לטמון בחובה את היתרונות הגדולים ביותר.

כדי להוכיח את יתרון LAI AP על פני תרופות נוגדות פסיכוזה פומיות, התפתח סוג חדש של מערך ניסוי קליני המשלב את התכונות של מחקרים נטורליסטיים ושל RCTs. מערך מחקרי שכזה נקרא מחקר מבוקר אקראי פרגמטי.

דוגמה למחקר כזה היא מחקר EULAST (The European Long-acting Antipsychotics in Schizophrenia Trial). זהו מחקר עוקבה (cohort) אקראי הכולל מעקב נטורליסטי אחר מטופלים הלוקים בסכיזופרניה הנמצאים בשלב מוקדם של המחלה. תוצאות המחקר יוכלו לשפוך אור על יתרונות של השימוש ב-LAI AP לעומת תרופות נוגדות פסיכוזה פומיות.

הקדמה: תלמוטומיה היא טיפול יעיל לרעד עמיד לטיפול בתרופות. השימוש בסקירת על שמע ממוקדת ומונחית MRI (MRgFUS)נמצא לאחרונה כטיפול יעיל ובטוח להפחתת הרעד.

מטרות: בעבודה זו בדקנו האם קיים הבדל בין המינים ביעילות ובטיחות הטיפול.

שיטות מחקר: שבעים חולים עם רעד בינוני-קשה עמיד לטיפול תרופתי עברו טיפול ב-MRgFUS בבית החולים רמב"ם. צריבת חום (אבלציה תרמית) בוצעה בתוך מכשיר ה-MRI בעזרת מיקוד גלי על שמע למטרה זעירה בעומק המוח. מהלך הפעולה לווה בניטור בזמן אמת של יעילות הטיפול והשפעות לוואי אפשריות. חומרת הרעד וציוני איכות החיים הושוו לפני הטיפול ואחריו, ונערכה השוואה סטטיסטית בתוצאות הטיפול בין גברים ונשים.

תוצאות: טופלו שבעים חולים – 47 גברים ו-23 נשים עם אבחנות של רעד ראשוני, מחלת פרקינסון, תסמונת פארא-ניאופלסטית ודלדול רב מערכתי (multiple system atrophy). הן הגברים והן הנשים דיווחו על היעלמות הרעד לאחר MRgFUS למעט חולה אחת. כל החולים דיווחו גם על הטבה מובהקת באיכות החיים, ללא הבדל בין המינים. בשיעור של 14% מהחולים נצפתה חזרה של רעד, בארבעה חזר הרעד להיות טורדני, ללא הבדל בין המינים. לאחר הפעולה נצפו השפעות לוואי נירולוגיות חולפות השכיחות ביותר היו חוסר יציבות בהליכה ושיגשון (אטקסיה), גם הן ללא הבדל בין המינים.

מסקנות: בסדרת חולים זו נמצא כי MRgFUS הוא טיפול יעיל ובטוח לשני המינים ללא הבדל משמעותי ביניהם.

התחום של מחלות זיהומיות הוא מגוון, דינמי, בהתחדשות מתמדת, תוסס, מלהיב ומרתק. הוא מתפרש על פני קשת רחבה ומרתקת של תחומי עניין, מטיפול בחולה היחיד לאפידמיולוגיה לאומית וגלובלית, ממיקרוביולוגיה קלאסית למיקרוביולוגיה מולקולארית ומטאגנומיקה, מפרמקולוגיה קלינית לאימונולוגיה וטיפול בזיהומים כתוצאה מדיכוי חיסוני, מבריאות הציבור לרפואה גלובלית, וממדעי ההתנהגות לכלכלה רפואית, אם רק נמנה חלק מהאפשריות [1]. ברמת החולה היחיד, התערבות המומחה במחלות זיהומיות בטיפול בחולים עם זיהומים מורכבים מביאה להפעלת אמצעי אבחון מכוונים ומדויקים יותר, ולהתחלת טיפול אנטיביוטי מתאים ויעיל בזמן. בנוסף התערבות כזו חוסכת בטיפול אנטיביוטי, מקצרת את משך האשפוז ומפחיתה את שיעור התמותה בצורה משמעותית. בזיהומים מסכני-חיים, ובמיוחד בזיהומים מ-methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA, חיידקים גראם-שליליים רב-עמידים, זיהומים בחולים מדוכאי חיסון ועוד – הודגמו שיעורי ירידה של כ-50% בשיעור התמותה [2].

התנקבות כרכשת כהסתמנות ראשונית של לימפומה אינה שכיחה. נדיר אף יותר הוא הצורך בניתוח דחוף עקב התנקבות הכרכשת משנית למחלה זו.  אנו מציגים פרשת חולה, מטופל צעיר, שפנה לחדר המיון עקב כאבי בטן, אובחן עם התנקבות כרכשת ונותח באופן דחוף. בהמשך, בתשובת הפתולוגיה הסופית התקבלה אבחנה של לימפומה על שם בורקיט.

הקדמה: חוש הראייה הוא בעל חשיבות מרובה, ואובדן ראייה גורם לפגיעה קשה בתפקוד ובאיכות החיים. מחלות רשתית תורשתיות גורמות לאובדן הראייה עקב חוסר תפקוד או מוות הדרגתי בטרם עת של תאי הקולטנים. מחלות אלו הן הטרוגניות הן מבחינה גנטית והן מבחינת ביטויין הקליני.

מטרות העבודה: הקונסורציום הישראלי למחלות רשתית תורשתיות שם לעצמו כמטרה למפות את הגורמים הגנטיים ואת ההסתמנות הקלינית של מחלות אלו באוכלוסייה בישראל.

שיטות המחקר: האבחון הקליני מתבצע במרכזים אלקטרופיזיולוגיים ובמחלקות עיניים וכולל מדידת חדות ראייה, רפרקציה, בדיקת עיניים מלאה, דימות של הרשתית ומבחנים אלקטרופיזיולוגיים. האבחון הגנטי מתבצע תוך שימוש בריצוף סנגר, אנליזה של מוטציות מייסד (founder mutations) וריצוף אקסומי.

תוצאות: עד כה גויסו למחקר מעל 2,000 משפחות ישראליות ובהן מעל 3,000 חולים עם מחלות רשתית תורשתיות. דרך ההורשה הנפוצה ביותר היא אוטוזומית רצסיבית (כ-65% מהמשפחות), ובמיעוט המקרים ההורשה היא שולטנית (דומיננטית) או בתאחיזה לכרומוזום ה-X. מחלת הרשתית התורשתית הנפוצה ביותר היא רטיניטיס פגמנטוזה (45%) ולאחריה פגיעה בתאי המדוכים מסוג cone / cone-rod dystrophy, סטרגרדט ותסמונת אשר. הגורם הגנטי למחלה אותר ב-51% מהמשפחות, וחמשת הגנים העיקריים למחלות הרשתית באוכלוסייה בישראל הם ABCA4, USH2A, FAM161A, CNGA3 ו- EYS. בנוסף, חוקרי הקונסורציום היו מעורבים עד כה בזיהוי 16 גנים חדשים למחלות רשתית. במקביל למחקר הגנטי, מעורבים חוקרי הקונסורציום בפיתוח דרכי ריפוי למחלות אלו שכיום הן חשוכות מרפא.

מסקנות: הקונסורציום הישראלי פועל בשיתוף פעולה הדוק בין המרכזים השונים במטרה להמשיך ולגייס למחקר הגנטי את מרבית החולים, לאתר את הגורמים הגנטיים שטרם אותרו עד היום, ולהנגיש לחולים המתאימים טיפולים שיפותחו בישראל ובעולם על ידי איתור קבוצות חולים שיתאימו לטיפולים אלו.

דלקת מרירה ראשונית היא מחלה אוטואימונית המאופיינת בהרס מתקדם (פרוגרסיבי) של דרכי מרה בתוך הכבד, וכתוצאה מכך גורמת למחלה כוליסטטית כרונית שיכולה להתקדם לצמקת ולכשל הכבד. מחלה זו מופיעה בעיקר בנשים בגיל חדילת אורח ("גיל המעבר") ומאופיינת בעליית אנזימי כבד כוליסטטיים ובנוכחות נוגדן אנטי מטוכנדרי סגולי מאוד, המאפשרים לקבוע אבחנה קלה ומהירה, ללא צורך בביופסיה של הכבד. עייפות, גרד ויובש בריריות נחשבים לתסמינים שכיחים, אם כי יותר ממחצית מהחולים הם אי תסמיניים.

ההסתמנות הקלינית ומהלך המחלה משתנים ואינם אחידים בין החולים השונים. מכאן קיימת חשיבות עליונה בריבוד חולים בהתאם לחומרת המחלה ודרגת הסיכון, אשר מאפשרים בניית תוכנית מעקב וגישה טיפולית מותאמת.

חומצה אורסודיאוקסיכולית (ursodeoxycholic acid, אורסוליט) נמצאת בשימוש נרחב כטיפול הבחירה בדלקת מרירה ראשונית, והביאה לשינוי משמעותי במהלך הטבעי של המחלה תוך שיפור הפרוגנוזה והפחתת שיעור התמותה. עם זאת, כשליש מהמטופלים אינם מגיבים בצורה מספקת לטיפול זה, ונמצאים בסיכון מוגבר להתקדמות המחלה ולפרוגנוזה עגומה. זיהוי אוכלוסיית חולים זו הוא נקודת מפתח חשובה בטיפול בחולים. בשנתיים האחרונות נוסף למערך הטיפול תכשיר חדש – חומצה אובטיכולית (obticholic acid), כמאושרת כטיפול משולב עם אורסוליט ומכוונת לתת קבוצה של החולים העמידים לטיפול באורסוליט. הוכח כי לטיפול חומצה אבוטיכולית יש השפעה בשיפור המדדים בבדיקות מעבדה ובהפחתת הרמות של אנזימים כוליסטטיים. יחד עם זאת, ההשפעה ארוכת הטווח של הטיפול וההשפעה על איכות החיים נמצאות בשלבי מחקר, והתוצאות עד היום מעודדות. קיימות חלופות טיפול נוספות, אך נדרש מחקר נוסף לאישוש יעילותם של התכשירים בהוריה זו.

בסקירה זו מוצגת הגישה הטיפולית בעידן המודרני, תוך פירוט מקיף של ההמלצות העדכניות לסיווג חולים עם דלקת מרירה ראשונית, ניהול הטיפול בהם, ומעקב אחריהם

בדיקת מאמץ משולב-לב ריאה (CPET) היא בדיקה העוקבת אחר תפקודי הלב, מחזור הדם הגדול והקטן ("הריאתי"), הריאות והשרירים ,בשעת ביצוע מאמץ גופני מדורג ועד מרבי (או מוגבל תסמינים). הבדיקה מאפשרת הערכת הכשירות הגופנית/פיסיולוגית ואבחנה לגבי מספר רב של מחלות ותסמינים במערכות לב, ריאות, כלי דם או שריר. היתרון של מבחן המאמץ המשולב הוא ביכולתו לבודד את רמת התפקוד של מערכות שונות בתהליך אספקת האנרגיה הדרושה לביצוע המאמץ ולספק מידע על המשמעות של כל מערכת להבנת ההפרעה או מגבלת התפקוד. באופן כזה הוא מאפשר לכוון את תהליך האבחון והטיפול באופן מיטבי. ה-CPET היא בדיקה פשוטה לביצוע, אך פענוח הנתונים שלה מורכב. מטרת הסקירה שלפנינו היא להציג בפני הקורא את העקרונות והשלבים בפענוח הנתונים המתקבלים בבדיקת מאמץ משולב לב-ריאה עד לקבלת אבחנה מבדלת.

אקרדיטציה של בתי חולים החלה בארה"ב לפני כמאה שנים והתפשטה למדינות דוברות אנגלית בשנות השמונים והתשעים של המאה הקודמת. התפשטות זו הפכה להיות זרז ואף מדד לקידום איכות ובטיחות הרפואה ברמה לאומית, וגופי אסדרה (רגולטורים) המשלמים על בריאות (לרבות משרדי בריאות ומבטחים) ברחבי העולם אימצו את המתודולוגיה במדינות מפותחות וגם במדינות מתפתחות. בשנת 2000 זיהה ארגון הבריאות העולמי מעל 36 תוכניות אקרדיטציה, ויותר מ-70 מדינות אימצו את הרעיון של תו תקן בינלאומי בבתי חולים בסיוע סוקרים חיצוניים. בחלק ממדינות אירופה (צרפת, גרמניה, פולין, צ'כיה, פורטוגל, ספרד ותורכיה) נבט התהליך מאימוץ תקן גנרי כללי לאיכות בתעשייה (תקן 9001 ISO) ובחירת סטנדרטים לאיכות המותאמים למערכות בריאות, והדגשים העיקריים הם בטיחות הטיפול ומדדי איכות לאומיים. מיקוד זה ממשיך להיות הקו המוביל בתוכניות איכות לאומיות רבות וגם באקרדיטציה. סקירת הספרות מעידה שהמרכיב המניע העיקרי באימוץ אקרדיטציה הוא אומנם בטיחות ושיפור תהליכים, אך קיימים בו רכיבים נוספים, וביניהם הסדרת המימון והביטוח, שהם בבחינת גורמים מדרבנים להטמעתו במדינות שונות.

הקדמה: שכיחות הזיהומים מקלוסטרידיום דיפיצילה (Clostridium difficile – CDI) עלתה בשנים האחרונות במקביל לשינוי במאפיינים האפידמיולוגיים של המחלה, הן הקליניים והן המולקולאריים. חיידק זה הוא כיום גורם משמעותי לתחלואה ותמותה, ומצב זה עלול להוביל לטיפול תכוף יותר בוונקומיצין. ונקומיצין הוא טיפול הבחירה רק בזיהומים בינוניים-קשים. העדיפות של ונקומיצין על פני מטרונידזול בזיהומים קלים יותר והקשר בין טיפול לנשאות מאוחרת של אנטרוקוקים עמידים לוונקומיצין (VRE-Vancomycin Resistant Enterococci), לא נחקרו דיים.  

מטרות: (1) חקירת המאפיינים האפידמיולוגיים של CDI במרכז הרפואי אסף הרופא; (2) בדיקת הקשר בין טיפול בוונקומיצין לבין נשאות מאוחרת של VRE; (3) בחינת היעילות של ונקומיצין בהשוואה למטרונידזול ב-CDI קל.

שיטות: מחקר עוקבה רטרוספקטיבי בוצע במרכז הרפואי אסף הרופא (2013-2015), במהלכו נאספו נתונים אפידמיולוגיים של חולים בגירים עם CDI חד (בהתאם להגדרת המקרה של משרד הבריאות). ניתוחים רבי משתנים בוצעו באמצעות תסוגה לוגיסטית.

תוצאות: 260 חולים נכללו במחקר. מרבית החולים היו קשישים (75%) ו-56% מהחולים הוגדרו כ-CDI בינוני-קשה. 9% מההדבקות נרכשו בקהילה ללא חשיפה לאנטיביוטיקות. טיפול בוונקומיצין היה גורם סיכון משמעותי ובלתי תלוי לנשאות מאוחרת יותר של VRE (aOR=74, p=0.004). 75 חולים עם Mild CDI טופלו במטרונידזול או בוונקומיצין, אך לא בשתי התרופות יחד. בחולים אלה, מטרונידזול היה בעל תוצאות שלא נפלו מהטיפול בוונקומיצין בכל אחד מ-16 תוצאי הזיהום השונים שנבדקו.

מסקנות: תוצאות מחקר זה מצביעות על שינויים באפידמיולוגיה של CDI, כמדווח בשנים האחרונות ממרכזים אחרים בישראל ובעולם. הודגם קשר מובהק ובלתי תלוי בין טיפול בוונקומיצין ב-CDI חד לבין נשאות מאוחרת של VRE, עם תוצאות טיפול שלא נפלו מהטיפול בוונקומיצין בחולים עם זיהומים קלים. שתי המסקנות הללו מחזקות את הצורך בטיפול מושכל בוונקומיצין על פי ההוריות המקובלות בלבד.

פיברומיאלגיה היא תסמונת המאופיינת בכאב כרוני במערכת השרירים והשלד, ברגישות למגע, בתשישות ובתסמינים נלווים הכוללים הפרעות קוגניטיביות, הפרעות של מערכת העיכול ועוד. פרדיגמה מובילה המתייחסת לפתוגנזה של תסמונת הפיברומיאלגיה ותסמונת פונקציונאליות דומות, מתרכזת סביב מושג ריגוש היתר של מערכת העצבים המרכזית. מושג זה מתאר מצב שמתרחשת בו הגברה כללית של הולכת כאב ועיבודו על ידי מערכת העצבים המרכזית, המובילה להתפתחות של אלודיניה (כאב המופק על ידי גירוי אשר לרוב אינו מכאיב) והיפראלגזיה (תגובת יתר לגירוי מכאיב). כיוונים שונים של מחקר תרמו לגיבוש מושג ריגוש היתר של מערכת העצבים המרכזית. ירידה ביכולת של מערכת העצבים לבצע דיכוי בהולכת כאב היא מרכיב מרכזי, וכך גם הגברת תופעות כמו Windup והגברה ארוכת טווח בהולכה. בנוסף, נמצאה עלייה ברמתם של מעבירים עצביים המשתתפים בהגברת הולכת כאב, במקביל לירידה ברמתם של מעבירים עצביים המשתתפים בדיכוי ההולכה. כיום נחקרים מנגנונים חדשים, לרבות הפעלת יתר של תאי מיקרוגליה.

מאפיינים קליניים מסוימים מסבים את תשומת ליבו של הרופא לאפשרות שחולה לוקה בריגוש יתר של מערכת העצבים המרכזית. במצבים אלו שכיח למצוא אזורים רבים ומפושטים של כאב ואנמנזה ארוכת טווח של תסמיני כאב שונים. שכיחות בחולים אלה הפרעות שינה, תשישות והפרעות בריכוז. בחולים רבים קיימים גורמים תורמים שונים, כמו חבלה גופנית, זיהום או מצב של דחק, המקדימים את התפרצות התסמינים. בבדיקה הגופנית אופייני לזהות במיקומים שונים בגוף רגישות רבה למישוש.

דימות תפקודי של מערכת העצבים המרכזית – לרבות שיטות כמו MRI תפקודי (fMRI), הערכת קישוריות בין אזורי מוח שונים וספקטרוסקופיה מגנטית – משפר כיום את הבנתנו בנוגע למנגנונים העצביים העומדים בבסיס התופעה של ריגוש יתר של מערכת העצבים המרכזית.