יובל טל¹, אלון הרשקו^2,3, ארנון ברוידס⁴, אילן אשר⁵ , טלי שטאובר², רונית כהן-קונפינו^2,3, ננסי אגמון-לוין⁶*

¹היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי הדסה עין כרם, ירושלים, ²היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא, ³הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, תל-אביב יפו, ⁴המירפאה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית בילדים, מרכז רפואי סורוקה, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת בן גוריון,  באר שבע, ⁵היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי קפלן, רחובות,  ⁶מרכז זבלודוביץ למחלות אוטואימוניות,  מרכז רפואי שיבא, תל השומר, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב,

*המלצות אלה נוסחו על ידי ועדת התרופות של האיגוד לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, ואושרו לפרסום לאחר סקירה של חמישה מבכירי האיגוד לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית:

פרופ' אילן דלאל, המרכז הרפואי וולפסון, חולון.

פרופ' מאיר שליט, המרכז הרפואי הדסה עין כרם, ירושלים.

פרופ' שמואל קיויתי, המרכז הרפואי סורסקי, תל אביב.

ד"ר שי כהן, המרכז הרפואי כרמל, חיפה.

פרופ' אהרון קסל, המרכז הרפואי בני ציון, חיפה.

רגישויות יתר מהוות חלק קטן מכלל התגובות הבלתי רצויות לתרופות. תגובות אלו הן בלתי צפויות והן תוצאה של שפעול מערכת החיסון. משפחת התרופות נוגדות הדלקת שאינן סטרואידים היא אחד הגורמים השכיחים ביותר לתגובות רגישות יתר שכאלה. כיום ניתן להעריך ולקבוע עבור מרבית המטופלים האם הם לוקים ברגישות לתרופה מסוימת, והאם יוכל המטופל ליטול תרופה החשודה כגורמת לתגובה ו/או תרופות הדומות לה באופן מבני. אבחון רגישות לתרופות בכלל ולתרופות ממשפחת נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים בפרט מחייב הערכה קלינית וביצוע תבחינים סגוליים ו/או תבחיני תגר במירפאה לאלרגיה. אבחון זה מפחית מחד גיסא את הסיכון לתגובות מסכנות חיים בחשיפה נשנית, ומאפשר מאידך גיסא לעיתים קרובות טיפול בתרופות נחוצות אלו גם בחולים שהגיבו לתרופה מאותה משפחה.

תגובות רגישות יתר לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים עלולות להיות מיידיות או מאוחרות. התגובות המיידיות מסווגות לשני תת סוגים הנבדלים האחד מהשני במנגנון פעולתם. קרי, תגובות מיידיות המתווכות על ידי  IgE הן התגובות האלרגיות ה"אמיתיות" ותגובות מיידיות הנגרמות כתוצאה מעיכוב האנזים ציקלואוקסיגנאזה 1. תגובות הקשורות בעיכוב האנזים אינן סגוליות לתרופה אחת או למבנה כימי אחד והן לרוב צולבות לקבוצה רחבה יותר של תרכובות. האבחנה הקלינית בין שתי התגובות המיידיות היא קשה ונגזרת מהאנמנזה הרפואית של החולה, התגובה לתרופות אחרות מאותה המשפחה, אופי התגובה ועוד. מגוון התסמינים המאפיין תגובות מיידיות לנוגדי דלקת שאינם סטרואידיים רחב וכולל: נזלת, גנחת הסימפונות (אסתמה), חרלת (אורטיקריה) חדשה, או החמרה של תפרחת כרונית, אנאפילקסיס ומוות. תגובות רגישות יתר מאוחרות מופיעות לרוב לאחר 24 שעות ולעיתים גם לאחר ימים רבים של טיפול בתרופות, ואף עלולות להיות חמורות ומסכנות חיים. בנייר עמדה זה, מוגשות המלצות האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית לאבחון וטיפול בחולים החשודים כלוקים ברגישות יתר לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים.

לאונרדו פוקס, מרדכי ראובן קרמר

מערך הריאות, מרכז רפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקווה, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

מחלת יתר אימונוגלובולין IgG4 IgG4  (HID) היא מחלה רב מערכתית שבה יש רמות גבוהות של נוגדן ה-IgG4 אשר מערבת את הלבלב, הריאות, קשריות הלימפה ועוד.

המחלה תוארה לראשונה בהקשר עם דלקת לבלב אוטואימונית, אך בהמשך פורסמו דיווחים רבים על פגיעה אפשרית במערכות רבות. הנגע של HID מאופיין בדלקת עם הסננה של תאים פלסמה, פירוזיס, וסקוליטיס וכמות רבה  של תאי פלסמה חיוביים ל-IgG4.

המחלה מערבת את בית החזה כאשר נגעים תוארו במיצר,  בדרכי הנשימה, בפרנכימה של הריאה ובקרום הצדר. המחלה יכולה לערב מספר איברים או להיות ממוקדת באיבר אחד. נגעים באיברים שונים יכולים להופיע בזמנים שונים במקביל.

HID עשוי להתפתח בחלק מהמצבים הלייפתיים-דלקתיים בבית החזה ללא אטיולוגיה  ברורה, כמו דלקות ריאות מסיבה לא ברורה,  pseudotumors דלקתיים, לייפת (פיברוזיס)  במיצר, ודלקות במיצר ובצדר. כמו כן הודגם HID  בשילוב עם מחלות שונות בדרכי האוויר.

מחקרים נוספים נדרשים כדי להבהיר את הקשר ואת הרלוונטיות של הפרעה זו לריאות וגם אילו טיפולים נדרשים כדי למגרה. מחלה זו אינה מאובחנת דיה למיטב ידיעתנו וכמעט שלא  דווח  על חולים כאלה בישראל עד כה.

איתן ישראלי

המרכז למחלות אוטואימוניות על שם זבלודוביץ, מרכז רפואי שיבא, תל השומר,רמת גן

בשנת 2013 דווח על אירוע ראשון של הדבקה מקומית בנגיף צ'יקונגוניה בחצי הכדור המערבי באי סנט מרטין, ובעקבות כך דווח על הדבקות ב-31 מדינות ואיים ביבשת אמריקה (פלורידה, פוארטו ריקו, איי הבתולה ועוד). באוגוסט 2014 דווח על 576,535 אנשים שעלה חשד כי נדבקו בצ'יקונגוניה או שאובחנו במעבדה – נתון שהוכפל מהחודש שקדם לו. המחלה נחשבת אנדמית עתה בפלורידה (למרות המספר הקטן של הדבקות מקומיות),  באיים הקריביים ובמספר מדינות במרכז אמריקה ובאזור הצפוני של אמריקה הדרומית. אירועים של ייבוא המחלה מדווחים ברוב המדינות הגובלות באזורים הללו.

אסף ברגר, אבי גלעד

חיל הרפואה, צה"ל

זיהום בנגיף אפשטיין-בר (Epstein-Barr Virus – EBV) נמצא קשור בהתפתחות מחלות אוטואימוניות, ובשנים האחרונות נאספו עדויות בנוגע להשפעתו על מחלות מעי דלקתיות. מדווח בזאת על פרשת חולה צעיר בן 20 שנה, אשר אובחן עם מחלת קרוהן על רקע הסתמנות ממושכת של מחלת הנשיקה (Infectious mononucleosis). בדיון מוצג הידע העדכני באשר לקשר שבין EBV  להתפתחות מחלת מעי דלקתית והשלכות הזיהום בו על מהלך המחלה.

איתן ישראלי

המרכז למחלות אוטואימוניות על שם זבלודוביץ', מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן 

עד עתה תוארו מעל שמונים מחלות הקשורות לתפקוד לקוי של מערכת החיסון, הנקראות מחלות אוטואימוניות. מערכת החיסון בדרך כלל מכירה את רקמות הגוף כ"עצמי" ואינה מפעילה כל תגובה נגדית באמצעות שיפעול תאים או יצירת נוגדנים. במחלות האוטואימוניות, מערכת החיסון של הגוף טועה באבחון ופועלת כנגד מרכיבים עצמיים, והחולים לוקים בשלל תסמינים. התסמינים מבטאים דלקות המגרות את מערכת החיסון להגיב ביתר, וניתן לאבחן תסמינים דומים במחלות הפוגעות ברקמות או מערכות שונות בתכלית.

מחלקה פנימית ב' והמערך לאלרגיה אימונולוגיה ואיידס, מרכז רפואי קפלן, רחובות, מסונף לפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, ירושלים

שכיחותן של מחלות אלרגיות עולה בשנים האחרונות בכל מדינות המערב, וכך הוכפלה בשני העשורים האחרונים השכיחות של גנחת ונזלת אלרגית. טיפול חיסוני סגולי (Allergen Specific Immunotherapy – SIT) ניתן יותר מ-100 שנה כטיפול במחלות אלרגיות. טיפול זה הוא היחיד שיכול להביא להחלמה מהמחלה האלרגית בנוסף להקלה בתסמינים. הבסיס ומנגנוני הפעולה של הטיפול מורכבים וכוללים את כל מרכיבי מערכת החיסון. הציר המרכזי העומד בבסיס התגובה של מערכת החיסון לטיפול חיסוני סגולי הוא עלייה בכמות ובתפקוד של תאי T מווסתים (,TR1 Treg). מלבד העלייה הזו, עלייה בציטוקינים מדכאים (IL-10), דיכוי תגובת תאי ה-TH2, עלייה בכייל נוגדנים מהסוג של IgG4, וירידה במספר תאי הפיטום והבזופילים, ובתפקודם תורמים אף הם להצלחת הטיפול. כל המנגנונים האלו פועלים בזמנים שונים (לאחר התחלת החיסון) תוך כדי השפעות הדדיות. בסקירה זו נדון בהרחבה במנגנונים העומדים בבסיס התגובה החיסונית המביאים להצלחת הטיפול בטיפול חיסוני סגולי (Specific Immunotheraphy).

מחלקה פנימית ב' והמערך לאלרגיה אימונולוגיה ואיידס מרכז רפואי קפלן, רחובות, מסונף לפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, ירושלים 

הציטוקינים הם מתווכים בעלי עוצמה רבה וחשיבות מרכזית בתגובת המערכת החיסונית על כל זרועותיה. כדי למנוע השפעת יתר ותגובה חיסונית-דלקתית מוגזמת, קיימות מספר מערכות בקרה לייצור, להפרשה ולפעילות הציטוקינים השונים. לאחרונה הוגדרה מערכת בקרה תוך תאית (SOCS) המווסתת את פעילות הציטוקינים לאחר קשירתם לקולטנים הסגוליים בתאי המטרה (Regulation of signal transduction). מערכת זו כוללת שמונה חלבונים (CIS,SOCS1-7) שכל אחד מהם מווסת ומבקר ציטוקין (אחד או יותר) סגולי. הפרעה במערכת בקרה זו עלולה לגרום לפעילות יתר של ציטוקינים ולהתפתחות מחלות אלרגיות ואוטואימוניות. 

היחידה לרפואה אינטגרטיבית, מרכז דוידוף, המרכז הרפואי רבין, בית חולים בילינסון, פתח תקווה

למרות שתרופות מודרניות רבות ונפוצות ברפואה של ימינו מקורן בצמחי מרפא ובפטריות, רפואת הצמחים כמקצוע עצמאי איננה נכללת עוד בתוכניות הלימודים של הפקולטות לרפואה. מכאן, שהרופא המודרני אינו נחשף לרוב באופן יזום ומערכתי לעולם הריפוי המסורתי של צמחי המרפא. הצמח  Lei Gong Teng (הידוע גם בשמות Thunder God Vine, 雷公藤, Tripterygium Wilfordii Hook f.), שמקורו ברפואה הסינית המסורתית והוזכר כבר בכתבים עתיקים בני אלפי שנים כבעל תכונות ריפוי נוגדות דלקת, מהווה דוגמא מצוינת לגשר ההולך ונבנה בהדרגה בין עולם אומנות הריפוי המסורתי – שהיה מבוסס עד לאחרונה על תצפיות קליניות אמפיריות בלבד – לבין עולם הרפואה המודרני, המגדיר מחלות ומטפל בהן על סמך בסיס גנטי, מולקולארי, ביוכימי ודימותי מדויק. בסקירה זו, מובאים המימצאים העיקריים מתוך מספר גדל והולך של מחקרים קליניים ומעבדתיים שהתפרסמו במיטב כתבי העת הרפואיים בשנים האחרונות, המאששים את ההוריות המסורתיות שעבורן משמש הצמח ברפואה הסינית המסורתית. על סמך מימצאי מחקרים אלו, ולנוכח פרופיל היעילות והבטיחות של שורש הצמח נטול הקליפה, מוצע כי צמח זה ומרכיביו הפעילים ייכללו על ידי משרד הבריאות ברשימת צמחי המרפא המותרים לשימוש במדינת ישראל.

הילה טביביאן-קיסר^2,1*, ג'נט שיבי^1*, נעמי אזוגי-רוזנטל², הלנה חזנוב², אביה שפירא-רקובסקי², מירי מיכאלי², כנרת רוזנבלט¹, רמית מר^2**, איריס ברשק^3,1**

¹המכון לפתולוגיה, בית החולים תל השומר, רמת גן, ²הפקולטה למדעי החיים על שם מינה ואבררד גודמן, אוניברסיטת בר אילן, רמת גן, ³ הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב,

*למחברים אלו תרומה שווה, **למחברים אלו תרומה שווה

הקדמה: תהליכי ההיפרמוטציה והברירה (סלקציה, Selection), המאפיינים תגובות חיסוניות תלויות תאי T אשר מתרחשות במרכזי הנבט שבקשריות הלימפה, מובילים לעלייה בזיקה בין האנטיגן יוצר הגירוי לבין קולטני לימפוציטים מסוג B. תגובות אלה מובילות להבשלת תאי פלסמה, אשר מפרישים כמויות גדולות של נוגדנים ותאי זיכרון. לתהליך האבולוציה השבטית, המתרחש תוך הבשלת הזיקה של שבטי לימפוציטים מסוג B, יש חשיבות עצומה בהקשר של מחלות זיהומיות ואוטואימוניות, מחלות ממאירות והזדקנות.

אחת הדרכים המרתקות לחקר תהליך אבולוציה שבטית זו היא בניית עצי שושלת, תוך התבססות על נתוני המוטציות אשר ברצפי האזור המשתנה של הגנים המקודדים לשרשראות הנוגדנים והשוואתם לגן הגזע. ניתן לתאר עצי שושלת אלו בצורה חזותית, ויחד עם זאת לכמת מספרית את תכונות המוטציות ותכונות שונות של העצים, וכך לחקור באמצעותם את תהליכי ההיפרמוטציה והברירה.

המטרה: במאמר זה אנו מתארים את: (1) הפרוטוקולים הניסיוניים שבהם הסתייענו, לריבוי האזור המשתנה של הגנים המקודדים לשרשראות הנוגדנים ברקמות משומרות של ארבע קשריות לימפה תגובתיות (באמצעות PCR), (2) את הניתוח הביואינפורמטי של נתוני ריצוף תוצרי ה-PCR המאפשר את בניית עצי השושלת.

תוצאות: בשלוש מתוך ארבע הדגימות של קשריות לימפה תגובתיות שנבדקו, נמצאה אוכלוסיית הלימפוציטים מסוג B המורכבת ממספר שבטים. רוב העצים היו צרים וארוכים ורק בשניים מהם נראתה הסתעפות. מדידה כמותית של עצי השושלת לא העלתה הבדלים משמעותיים.

לסיכום: שבטי הלימפוציטים מסוג B שנמצאו בקשריות הלימפה התגובתיות, מייצגים את השבטים העיקריים הפעילים בתגובה חיסונית רב שבטית תקינה. עובדה זו מתיישבת היטב עם הפרופיל רב שבטי (Polyclonal profile) של אוכלוסיות לימפוציטים מסוג B המאפיין קשריות לימפה תגובתיות.

איתן ישראלי, יהודה שינפלד

המרכז למחלות אוטואימוניות על שם זבלדוביץ', מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן

הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

הסביבה האקולוגיות של המעי מורכבת בעיקר מחיידקי מעיים (חיידקים אנטריים), ומשפיעה על בריאות המעי בפרט ועל בריאותו של האדם בכלל. שינויים כלליים בחיידקי המעיים ושינויים מולקולאריים סגוליים, גורמים לתגובות חיסוניות מקומיות ואף כלליות בגוף. בזיהומי מעיים, דוגמת הזיהום בחיידק קלוסטרידיום דיפיצילה, משתלטים חיידקים פתוגניים על הפלורה של המעי וגורמים למחלות מעיים קשות ומסכנות חיים.

הטיפול המקובל בזיהומי מעיים היה ועודנו מתן אנטיביוטיקה, אך שיטה זו כושלת כאשר מתפתחת בחיידקים עמידות לתרופות אלה. טיפולים לא-אנטיביוטיים לשינוי הרכב הפלורה של המעי נוסו במשך יותר ממאה השנים האחרונות – החל מתזונה מיוחדת, המשך במתן חיידקים פרוביוטיים (דוגמת לקטובצילים וביפידיליים) וכלה ב"השתלה" של צואה מתוכן מעי של אנשים בריאים [1].

גילי גבעתי¹, אסתר גנלין-כהן²

¹המחלקה לנירולוגיה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן, ²היחידה לנירולוגיה והתפתחות הילד, בית חולים לילדים אדמונד ולילי ספרא, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן

מחלת הנירדמות (Narcolepsy), היא אחת מהפרעות השינה המתאפיינת בנטייה מוגברת לישנוניות במהלך היממה למרות שינה מספקת. השינה אינה נשלטת ומתרחשת לעיתים גם במצבים פעילים המחייבים ערנות מלאה – עובדה העשויה להעמיד את החולים בה בסכנה. בישראל מוערכת שכיחות המחלה בכ-0.002%.

ממחקרים שונים עולה, כי חסר תאי עצב המפרישים אורקסין הוא הגורם להופעת הנירדמות. אורקסין הוא נירופפטיד האחראי, בין היתר, על מנגנון שינה-ערות ורעב. מוערך, כי מנגנונים אוטואימוניים מעורבים בהרס תאי העצב המפרישים אורקסין. בספרות קיימות עדויות נסיבתיות הקושרות מצבים אוטואימוניים עם הופעת המחלה. לדוגמה, מדווח על קשר בין נירדמות להימצאות הפלוטיפים סגוליים (ספציפיים) ב-HLA או להימצאות פולימורפיזם בקולטן לתאי  T בקרב החולים. בנוסף, נמצאה עלייה בהיארעות של נירדמות לאחר חיסון כנגד שפעת החזירים –H1N1. בנוסף, דווח על הימצאות נוגדנים עצמוניים בקרב חולים בנירדמות המכוונים כנגד אנטיגן TRIB , המתבטא בתאי עצב המפרישים אורקסין.

יחד עם זאת, עדיין אין תמימות דעים בדבר נכונות ההשערה, שכן טרם הוכח קשר ישיר בין מנגנון אוטואימוני להופעת נירדמות, וניסיונות לטיפול בתרופות אימונומודולטוריות לא הדגימו יעילות משמעותית עד כה. 

אליאס טובי

המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי בני-ציון.  הפקולטה לרפואה – הטכניון – חיפה
תרומבוציטופניה חיסונית היא מחלה אוטואימונית אופיינית, המתפתחת בעיקר בעקבות הרס טסיות דם, לאחר קשירתן על ידי נוגדנים כנגד אנטיגנים שעל פני ממברנת טסיות הדם ובליעתן על ידי מקרופאגים. נוגדנים אלו מסוגלים בנוסף לקשור מגאקריוציטים ולעכב את הבשלתם לטסיות בוגרות בדם ההיקפי. כאשר התרומבוציטופניה נמשכת יותר משנה, היא מוגדרת ככרונית, ולעיתים, כאשר מתרחשים דימומים נשנים, היא מוגדרת כקשה ומחייבת טיפול ממושך בסטרואידים.

שירה רוזנברג בצלאל, אילן אשר, זאב שטגר

היחידה לאלרגיה אימונולוגיה ואיידס ומחלקה פנימית ב', מרכז רפואי קפלן, רחובות

CVID) Common Variable Immunodeficiency) היא הפרעה המאופיינת ברמה נמוכה של אימונוגלובולינים עם שכיחות גבוהה של זיהומים נשנים. הבסיס למחלה זו הטרוגני וכולל הפרעות שונות במערכת החיסון. לכן מלווה מחלה זו במחלות אוטואימוניות.  תרומבוציטופניה חיסונית (ITP) ואנמיה המוליטית אוטואימונית (AIHA) הן שתי הפרעות אוטואימוניות ששכיחותן מוגברת בקרב חולי CVID. בשנים האחרונות גובר הטיפול ב- Rituximab, נוגדן חד שבטי כנגד CD20, לטיפול בציטופניות אוטואימוניות שהיו עמידות לטיפול המקובל.

מדווח במאמר זה על חולה שטופל ב- Rituximab בשל תרומבוציטופניה עמידה. כשנה לאחר סיום הטיפול החל לפתח זיהומים נשנים. כעבור כחמש שנים נוספות אובחן כלוקה ב-CVID  והוחל טיפול חלופי, כמקובל, עם השפעה חיובית. האבחנות האפשריות העיקריות שהועלו בפרשת חולה זה הן הסתמנות ראשונית של CVID  כתרומבוציטופניה חיסונית והחמרה של החסר החיסוני בעקבות הטיפול ב- Rituximab, לעומת התפתחות CVID  משנית לטיפול ב-Rituximab .