אוקטובר 2012

אריה אינגבר

מחלקת עור ומין, בית חולים הדסה, עין כרם, הפקולטה לרפואה האוניברסיטה העברית, ירושלים

מחלות העור זוכות לעדנה של חידושים רבים בעשור האחרון. חידושים אלה הם בעיקר בתחום הסיווג (Classification) של מחלות העור (בעיקר עקב התפתחות משמעותית במחקרים בתחום הגנטיקה של מחלות העור, אך לא רק בשל כך), הבנה חדשה של תהליכים הנמצאים ביסוד המחלות השונות, שיפור אמצעי האבחון וחידושים בתחום הטיפול  בתרופות. בגיליון זה נסקור חלק מהחידושים בתחום של מחלות עור שנתגלו בשנים האחרונות.
 

אמילי אביטן-הרש¹, שי אריסון², ראובן ברגמן¹, עידו שולט²

¹מחלקת עור, רמב"ם הקריה הרפואית לבריאות האדם, ²מחלקת נשים ויולדות, רמב"ם הקריה הרפואית  לבריאות האדם

ספחת עם נגעי מוגלית מפושטים של הריון (Generalized pustural psoriasis of pregnancy) היא מחלה נדירה, המופיעה לרוב בשליש השלישי להריון וחולפת לאחר הלידה. המחלה מסתמנת בהתפרצות חדה של רבדים מכוסי מוגליות (Pustules) צפופות, תחילה באזורי קפלים. סיבוכים אפשריים למחלה זו כוללים הן סיכון ליולדת (היפוקלצמיה ופירכוסים) והן סיכונים לעובר (פיגור בגדילה התוך רחמית ואף תמותה).

אבחנה נכונה ומוקדמת של מחלה נדירה זו מאפשרת מעקב וטיפול נאותים. מובאת בזאת פרשת חולה אשר הגיבה לטיפול בפרדניזולון, ומפורטת סקירת ספרות באשר לטיפולים האפשריים במחלה זו.

ערן שביט, אמיר חורב, איתן ברמן, סימה הלוי

מחלקת עור ומין, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, באר שבע

דלקת עורקים קשרית (Cutaneous polyarteritis nodosa) היא מחלה רב-מערכתית המתאפיינת בוואסקוליטיס נמקי של כלי דם בגודל בינוני ועלולה לפגוע באיברים שונים בגוף כגון: הכליות, הכבד והלב. בקרב 10% מכלל הלוקים בדלקת עורקים קשרית, המחלה מוגבלת לעור בלבד (דלקת עורקים קשרית של העור). תת סוג זה מסתמן קלינית בעיקר בקשריות בתת עור ובכיבים בעור, ומתאפיין במהלך טב אך כרוני.

מובאת במאמר זה פרשת חולה בת 47 שנים הלוקה בסוכרת, אשר פיתחה כיבים כואבים בשוקיים, ללא חום או תלונות אחרות. ההסתמנות הקלינית וההיסטולוגית התאימה לאבחנה של דלקת עורקים קשרית. בבירור שנערך נשללה מעורבות מערכתית, לפיכך נקבעה אבחנה של דלקת עורקים קשרית של העור. החולה טופלה בסטרואידים מערכתיים ובאזאתיופרין בנוסף לטיפול בנוגדי קרישה, באנטיביוטיקה מערכתית ובטיפולים מקומיים. חרף הטיפול ניצפתה החמרה בעומק הכיבים בשוקיים ובגודלם, עם הופעת נמק נרחב, אשר הסתיים בכריתת הגפיים התחתונים ובפטירתה של החולה כשלוש שנים מעת הופעת הכיבים.

לסיכום: מדווח במאמר זה על חולה עם הסתמנות קלינית והיסטולוגית של דלקת עורקים קשרית מוגבלת לעור אשר ידועה כבעלת מהלך טב, אך אשר הסתמנה עם מהלך מחלה קשה ויוצא דופן שהסתיים בפטירתה.

אלינה לוזינסקי¹, שרון באום¹, ליאור שגיא¹, אלכס וולקוב², הנרי טראו¹, אביב ברזלי^1,2

¹מחלקת עור, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן, ²המכון לפתולוגיה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן

מחלות שלפוחית אוטואימוניות של העור מתאפיינות במהלך עור קשה עד סכנת מוות. לפיכך, הן מחייבות טיפולים אגרסיביים, לרבות סטרואידים מערכתיים ותרופות מדכאות חיסון נוספות, העשויים לגרום להשפעות לוואי ניכרות. לאחרונה דווח, כי הנוגדן ל-CD20, Rithuximab, יעיל כטיפול במחלות אלה.

במאמר זה מובאות שתי פרשות חולות שלקו במחלות עמידות לטיפולים מקובלים מתוך הקבוצה הנדונה: Linear IgA Dermatosis ו-Pemphigoid gestationis, וטופלו בהצלחה ב-Rituximab (Mabthera). זהו אחד הפרסומים הראשונים אודות טיפול בתרופה במחלות הנדירות ומסכנות החיים הללו. הפרסום מדגיש את אפשרות הטיפול ב-Rituximab כ"טיפול במצבי משבר" (Crisis therapy) במחלות אלה.

הגדרת השכיחות של הפרעות בתפקודי בלוטת התריס באוכלוסיית חולי ספחת (Psoriasis)

הקדמה: ספחת (פסוריאזיס) היא מחלת עור כרונית מקבוצת המחלות החזזיתיות-קשקשיות (הפפולוסקוואמוטיות). סיבת המחלה עדיין אינה ידועה, אך קיימים תהליכים ביוכימיים ואימונולוגיים המופיעים בבני אדם עם נטייה גנטית (Genetic predisposition), המובילה לשגשוג מוחש של תאי האפידרמיס ולדלקת בדרמיס. הורמוני בלוטות התריס גורמים לעלייה בגורם הגדילה של האפידרמיס (Epidermal growth factor), זה האחרון ממלא תפקיד חשוב בשגשוג קרטינוציטים ועשוי להיות מעורב בהתפתחות ספחת.

שיטות מחקר: במסגרת עבודה זו, בדקנו באופן פרוספקטיבי  את תפקודי בלוטת התריס TSH, T3, T4, Anti TPO ו-Anti thyroglobulin בקרב 100 חולי ספחת. הנתונים הושוו עם קבוצת בקרה שכללה 54 נבדקים ללא ספחת או מחלה של בלוטת התריס, אשר נבחרו מתוך הרשומה הרפואית של המכון לאנדוקרינולוגיה.

תוצאות: בקרב חולי ספחת נצפתה עלייה בערכי Anti TPO   בתשעה חולים (9%) לעומת שלושה חולים (5.6%) בקבוצת הבקרה. עלייה בערכי Anti TG חלה בשלושה חולים (3%) בקבוצת חולי ספחת לעומת חולה אחד (1.8%) בקבוצת הבקרה. ערכי TSH היו מוגברים בקרב חמישה (5%) בקבוצת החולים בספחת לעומת שלושה חולים (5.6%) בקבוצת הבקרה.  T3 לא תקין נצפה בשלושה חולים ו-T4 בשניים מקבוצת חולי ספחת לעומת 0% בקבוצת הבקרה.

מסקנות: לא נצפו במחקרנו הבדלים מובהקים בערכי תפקודי בלוטת התריס בין קבוצת החולים בספחת לקבוצת הבקרה. עם זאת, בקבוצת חולי הספחת נראתה מחלה חמורה יותר בקרב חולים עם ערכי TSH מעל הטווח התקין (מעל הנורמה) וכייל נוגדנים חיובי.
 

עאמר זועבי¹, מיכה זיו¹,  דגנית רוזנמן¹, רפאל לובושיצקי²

¹מחלקת עור, בית חולים העמק, עפולה, ²המכון לאנדוקרינולוגיה, בית חולים העמק, עפולה

דן ליפסקר¹, יובל רמות², אריה אינגבר² 

¹הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת שטרסבורג, והמירפאה לדרמטולוגיה, בית החולים האוניברסיטאי של שטרסבורג, שטרסבורג, צרפת, ²הפקולטה לרפואה, האוניברסיטה העברית, ומחלקת עור, בית החולים האוניברסיטאי הדסה, ירושלים

התסמונות הדלקתיות העצמוניות אופיינו לראשונה לפני יותר מעשור, כמחלות תורשתיות המתאפיינות בהתלקחויות נשנות של תהליך דלקתי, הנגרמות כתוצאה מהפרעה במערכת החיסון מלידה. הבנת מנגנוני המחלה של מחלות אלה, ובמיוחד העובדה כי הן מתווכות על ידי הפרשה מוגברת של IL-1 על ידי מונוציטים/מאקרופאגים משופעלים, איפשרה התקדמות משמעותית בטיפול בחולים. במיוחד יעילים מעכבי IL-1. ואכן, תגובה מהירה ומלאה לעיכוב של IL-1 היא ככל הנראה אחד הסימנים הטובים ביותר לדלקת עצמונית.

ביטויים בעור הם תופעה שכיחה בתסמונות הדלקתיות העצמוניות המונוגניות, ובדיקה מדוקדקת של מימצאים אלה מעלה שהם כמעט תמיד נובעים מהסננה ניטרופילית לעור. על כן, הדרמטוזות הניטרופיליות מהוות למעשה ביטוייםי בעור של מחלות אלה. גם כאשר הדרמטוזות הניטרופיליות מתרחשות שלא בהקשר של מחלות דלקתיות עצמוניות גנטיות, הן ככל הנראה נגרמות כתוצאה ממנגנונים דלקתיים עצמוניים.

האבחנה המבדלת בין מחלות דלקתיות בעלות מנגנוני מחלה אוטואימוניים לבין מנגנוני מחלה דלקתיים עצמוניים חיונית לטיפול יעיל בחולים – החולים במחלות דלקתיות עצמוניות כמעט תמיד יגיבו בצורה מהירה לטיפול נוגד IL-1, ולא יפיקו תועלת מטיפול במעכבי מערכת החיסון. המטרה במאמר הנוכחי היא לסקור את שני תת-הסוגים של מחלות דלקתיות אלה, עם שימת דגש על ביטוייהם בעור, ותוך התמקדות בקשר של תסמונות אלו עם תהליכים דלקתיים באופן כללי. 

רועי טל¹, לב פבלובסקי^1,2, מיכאל דוד^1,2

¹מחלקת עור, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה, ²הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, רמת אביב

ספחת היא מחלת עור דלקתית שכיחה הפוגעת באיכות חיי החולה. זוהי מחלה כרונית בעלת מהלך גלי, המתאפיין בהתלקחויות והפוגות לסירוגין במשך שנים רבות. בשנים האחרונות התמקדה תשומת לב החוקרים העוסקים בתחום בקשר שבין ספחת למחלות לב וכלי דם.

בסקירה זו, נרחיב את היריעה על הקשר בין ספחת למחלות קרדיווסקולריות, תוך שימת דגש על מחקרים שנערכו בישראל.

אסי לוי, אריה אינגבר, דוד ק
 

מחלקת עור ומין של המרכז הרפואי והאוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים

מיקרוסקופיית לייזר קונפוקלית Reflectance mode confocal scanning laser microscopy היא שיטת דימות חדשה, לא פולשנית, המאפשרת בדיקת דימות בזמן הווה של מרכיבים תאיים בעור בדרגת הפרדה (רזולוציה) המתקרבת לזו המושגת בהיסטולוגיה רגילה. היא מיושמת לאבחון שאתות טבות וממאירות בעור. בשנים האחרונות מיושמת השיטה לחקירת מחלות עור דלקתיות וזיהומיות. אופייה הלא פולשני של השיטה מאפשר דגימת מספר נגעים רב ו/או  דגימה נשנית של נגע יחיד. עובדה זו הופכת את השיטה כלי מצוין למעקב וניטור אחר מחלות עור שונות, או אחר תוצאות טיפוליות בתחומי רפואת העור והקוסמטיקה. בסקירה זו מסוכמות ההוריות העיקריות לנקיטה בשיטה חדישה זו בתחום רפואת העור הקלינית והניסויית. 

אילן גולדברג

מחלקת עור, מרכז רפואי סוראסקי, תל אביב

מיקוזיס  פונגואידס  (Mycosis Fungoides) היא לימפומת העור השכיחה ביותר, המתאפיינת בהתרבות לא מבוקרת של תאיT  בעור. קביעת אבחנה בשלבים המוקדמים של המחלה עשויה להיות קשה, מכיוון שהמחלה מחקה בשלבים הראשונים תהליכים דלקתיים טבים הן מהבחינה הקלינית והן מהבחינה ההיסטולוגית. אחת הבעיות הקשות בקביעת קריטריונים אבחוניים ללימפומה מוקדמת בעור מסוג מיקוזיס פונגואידס היא הטרמינולוגיה הקיימת לגבי פארא-ספחת (.(Parapsoriasis קיימת מחלוקת לגבי הגדרתה המדויקת: אין הסכמה האם זהו תהליך כרוני טב בעל מאפיינים קליניים והיסטולוגיים החופפים למיקוזיס  פונגואידס  מוקדמת, או שמא התהליך מהווה למעשה חלק מטווח המחלה עצמה.

קיים צורך באחידות בהגדרות לשם קביעת הטיפול, לצרכים אפידמיולוגיים ולמחקרים קליניים. במאמר זה נסקרות הגישות השונות בהתייחסות לפארא-ספחת לאורך השנים.
 

מיכל לוטם, שרון מרימס, סטיבן פרנק, אינה אוספובט, תמר פרץ

מכון שרת לאונקולוגיה, בית החולים האוניברסיטאי הדסה, ירושלים

איפילימומב (Ipilimumab, Yervoy^TM) הוא נוגדן חד שבטי אשר חוסם את הקולטן CTLA-4 על גבי לימפוציטים מסוג T. תרופה זו היא הראשונה זה 13 שנה הנרשמת על ידי מינהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA) כטיפול במלנומה מתקדמת. טרם פיתוחה כשלו הניסיונות להאריך את תוחלת חייהם של חולי מלנומה באמצעות תרופות כימותרפיות, כטיפול חד-תרופתי או במישלבים. בעבודות שלב שני נמצא, כי איפילימומב מביאה לנסיגת מלנומה עם גרורות ב-15% מהמטופלים. נסיגת המלנומה או אי התקדמותה יכולה לארוך תקופה חציונית של 19 חודשים, לעומת שמונה בלבד תחת Dacarbazine. תוחלת חייהם של חולי מלנומה עם גרורות אשר טופלו בחוסם הקולטן CTLA-4 השתפרה משמעותית, והסיכון לתמותה ירד ל- 0.72 בהשוואה לטיפול ב-Dacarbazine.

ההישג שבתרופה כרוך בפיצוח צומת הבקרה של המערכת החיסונית הנרכשת. לימפוציטים מסוג T אשר עוברים הפעלה מעלים את צפיפות הקולטן CTLA-4 על פניהם, והופכים רגישים לפעילותו המעכבת. מנגנון העיכוב איננו ידוע בבירור, אולם הוא ממתן את האיתות שנוצר בעקבות זיהוי אנטיגן המטרה.

לצד התועלת, מחולל הנוגדן המעכב של CTLA-4 גם השפעות לוואי שמקורן באובדן הוויסות ובתגובות נמרצות כנגד אנטיגנים עצמיים. בולטת הרעילות לכרכשת (המעי הגס), שביטוייה כוללים שלשולים ופגיעה בשלמות הרירית עד התנקבות. כן מופיעות תיפרחות בעור, דלקת הענבייה (Uveitis), אנדוקרינופתיות כולל דלקת בלוטת התריס והיפופזיטיס, ודלקת כבד. רעילות התרופה ניתנת לשליטה באמצעות מתן מערכתי של סטרואידים. אולם כאשר לא חל שיפור, יש צורך להוסיף חוסם TNF, ובמצבים קיצוניים אף דווח על פטירת חולים. לכן, הרופא המטפל נדרש לערנות ולתגובה מיידית.

בעקבות ההצלחה של חסימת הקולטן ל CTLA-4 נמצאים כיום בשלבי פיתוח נוגדנים חד שבטיים נוספים לחסימת מולקולות מעכבות, לדוגמה PD-1, עם תוצאות ראשוניות מעודדות. איפילימומב מסמן פרק חדש באימונותרפיה כנגד מלנומה בפרט וסרטן בכלל.

מיכל שני¹^,², ששון נקר¹^,², יוסי עזורי²

¹המחלקה לרפואת המשפחה מחוז מרכז, שירותי בריאות כללית, ²החוג לרפואת משפחה, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

רקע: תוכניות מדדי איכות ברפואה בקהילה קיימות היום ברחבי העולם, והן משמשות כלי למדידה והערכה של איכות הרפואה הניתנת למטופלים. עבודה זו נועדה לבדוק את העמדות של רופאי המשפחה לגבי התוכנית הלאומית למדדי האיכות ברפואת הקהילה.

שיטות: שאלונים חולקו לרופאים העובדים כרופאי משפחה במסגרות שונות של השתלמויות רופאים בקופות השונות. השאלונים כללו שאלות דמוגרפיות, שאלות לגבי מידת העיסוק במדדי האיכות, הזמן המוקדש על ידי הרופא לעיסוק במדדי האיכות, הלחץ המופעל על הרופא לעסוק במדדי האיכות, ומאפייני סביבת העבודה של הרופא.

תוצאות: חולקו 140 שאלונים מתוכם מולאו 91 (65%).

הגיל הממוצע של הרופאים היה 49 שנים (טווח 65-33 שנים). הוותק הממוצע כרופא משפחה היה 17.8 שנים (טווח 42-0.5 שנים). 58 (65.9%) היו מומחים ברפואת משפחה ו-21 (23.9%) היו רופאים כלליים. 94% מהרופאים ציינו כי מדדי האיכות הם חלק משיגרת עבודתם, ו-72% ציינו כי העיסוק במדדי האיכות חשוב בעיניהם. 84% מהרופאים ציינו כי ביצוע מדדי האיכות מחייב עבודת צוות יעילה יותר. 76% ציינו כי מדדי האיכות פגעו בעצמאות המקצועית שלהם. 72% מהרופאים ציינו כי מופעל עליהם לחץ לעסוק במדדי איכות. לחץ לעסוק במדדי איכות נמצא קשור להקטנת נאמנות רופאי המשפחה למערכת שבה הם עובדים (p=0.001), להקטנת הרצון שלהם לעסוק ברפואת משפחה (P<0.001), ולהגדלת תחושת השחיקה בקרב רופאי המשפחה (p=0.001).

דיון: חשוב כי קובעי המדיניות ימצאו את הדרך שתאפשר להמשיך ליהנות מפירותיה של תוכנית המדדים, מבלי להפוך אותה לאבן רחיים על צווארם של רופאי המשפחה.

תום לייבסון¹*, שלום בן שימול¹*, גיא חזן¹, יריב פרוכטמן², יוסף קפילושניק², דוד גרינברג¹

¹היחידה למחלות זיהומיות בילדים, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, ²המחלקה להמטו-אונקולוגיה ילדים, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב

*שני המחברים תרמו באופן שווה למאמר.

רקע: זיהומים מחיידקים מהווים איום ממשי על חייהם של ילדים חולי סרטן המפתחים חום גבוה וניטרופניה. הטיפול המקובל כיום הוא מתן אמפירי של אנטיביוטיקה רחבת טווח ובירור מקור החום. בעבר דווח, כי הפרוטוקול המיושם במחלקה לאונקולוגיה בבית החולים סורוקה (מתן אמפירי של פיפרצילין/טזובקטם + אמיקצין) לטיפול בילדים אלה, מכסה את החיידקים השכיחים ביעילות המתקרבת ל-100%.

מטרת העבודה: תיאור המאפיינים של חיידקים שבודדו מתרביות הדם של ילדים במחלקה להמטו-אונקולוגיה, שהתקבלו עקב חום וניטרופניה, בין השנים 2010-2008, והערכת יעילות הפרוטוקול הנוכחי ששונה לפיפרצילין+אמיקצין.

שיטות: נערך מחקר פרוספקטיבי, שבו נכללו ילדים (חודשיים עד 18 שנים) אשר התקבלו לאשפוז עקב חום וניטרופניה. מכל החולים נלקחו בהתקבלותם תרביות דם מצנתר ורידי מרכזי ותרבית מדם היקפי. נקבעה רגישות החיידקים שבודדו בתרביות הדם לאנטיביוטיקות שונות.

תוצאות: במהלך המחקר אושפזו במוסדנו 105 ילדים חולי סרטן עם 195 אירועים של חום וניטרופניה, בשליש לערך מהחולים הייתה צמיחה של חיידק בתרביות הדם. בכמחצית מתרביות הדם החיוביות נמצאו חיידקים גראם חיוביים, בעיקר סטפילוקוקוס קואגולזה שלילי ((CONS. החיידקים הגראם שליליים השכיחים ביותר היו אצינטובקטר וקלבסיאלה, וב-7% מהתרביות  החיוביות נמצאה פטריה. שיעור הרגישות הכללי של החיידקים הגראם שלילים לטיפול האנטיביוטי לפי הפרוטוקול במוסדנו היה כ-90%. בשנים האחרונות נמצאה עלייה בשיעור תרביות הדם החיוביות ל- 4% CONS בשנים 2002-2000 לעומת 29% בשנים 2010-2008.

מסקנות: הטיפול האמפירי המקובל כיום במוסדנו הוא קו-ראשון מיטבי (אופטימאלי), בהתחשב בטווח הרגישויות של הפתוגנים המאפיינים את הילדים המתקבלים לאשפוז במחלקה להמטו-אונקולוגיה עקב חום וניטרופניה. יש לקבל באופן מושכל החלטה לגבי טיפול בקרבפנמים במצבים של בקטרמיה מחיידקים גראם שליליים ובגליקופפטידים (ונקומיצין) או תרופות מתקדמות אחרות במקרים של בקטרמיה מ-CONS. 

אמיר יצחק, יריב דורון, אלי להט, אמיר ליבנה

מחלקת נירולוגיה ילדים והמכון להתפתחות הילד, מרכז רפואי אסף הרופא, צריפין

אילמות ברירנית (Selective mutism) היא תופעה לא שכיחה בילדים צעירים. מאפייניה הם הימנעות מדיבור במצבים חברתיים מסוימים, בעוד שקיימת יכולת לדבר ללא קושי במצבים חברתיים אחרים.

אילמות ברירנית זכתה למגוון הסברים במהלך השנים, כולל הסברים פסיכודינמיים, התנהגותיים, משפחתיים ועוד. מקובל כיום הסבר התפתחותי, המשלב בתוכו תובנות מהתיאוריות השונות, אשר לפיו ליקוי שפה קל בילד עם נטייה לחרדה, יכול לבוא לידי ביטוי כאילמות ברירנית. דפוס של הימנעות במשפחה יחזק התנהגות זו.

קיימת חשיבות לטיפול ולמעקב אחר ילדים עם אילמות ברירנית כבר בשלב מוקדם. הטיפול כולל טיפולים שאינם תרופות (טיפולים פסיכודינמיים, התנהגותיים ומשפחתיים) וטיפול בתרופות – בראש ובראשונה בתרופות ממשפחת המעכבים הברירניים לקליטה מחדש של סרוטונין (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – SSRI).

גד קרן, יהושע שמר, יהודה שינפלד

מערכת עיתוני "הרפואה" ו-IMAJ, ההסתדרות הרפואית בישראל (הר"י), רמת גן

קידום אקדמי ומקצועי של מדען, רופא או רופא חוקר, תלוי במספר הפירסומים המדעיים שפירסם במהלך שנות פעילותו וביוקרה המדעית של העיתונים שבהם פירסם המועמד לקידום את מאמריו.

מערכות העיתונים המדעיים הקימו במשך השנים מנגנוני סקירה ובחינה של מאמרים טרם פירסומם, כדי להעריך את איכותם, חדשנותם ותקפותם. פילוסופים של המדע כגון קרל פופר, קון ואחרים, התמודדו עם השאלה כיצד לבחון את תקפותה של תיאוריה מדעית ותקפות מסקנותיהם של מחקרים מדעיים. בתחום הרפואה התמקדה ההתלבטות בעיקר לגבי בחינתם של אמצעי אבחון וטיפול, עובדה זו הביאה בשנת 1948 את Austin Bradford Hill לחקור שיטות טיפול בחולי שחפת במתכונת מחקר אקראית(Randomized)  ולפתח מתודולוגיות מחקר, המיושמות היום בהערכה של תרופות [1].