תוצאת חיפוש

הקדמה: תאומים עם צוואר רחם קצר בשליש שני להריון נמצאים בסיכון גבוה ללידה מוקדמת.

מטרות: להשוות טיפול משולב בהתקן תוך-לדני על שם ארבין ותוסף פרוגסטרון תוך-לדני לקבוצת בקרה בהריונות תאומים עם צוואר רחם מקוצר בשליש השני להריון.

שיטות מחקר: נערך מחקר רטרוספקטיבי, המשווה בין מטופלות בהריון תאומים בסיכון ללידה מוקדמת עם קיצור צוואר רחם < 25 מ"מ בשבועות 28-16 שטופלו בהתקן צווארי על שם ארבין ובפרוגסטרון תוך-לדני לבין קבוצת בקרה שקיבלה טיפול שמרני.

תוצאות: גויסו 32 הרות בקבוצת הטיפול ו-26 הרות בקבוצת הבקרה, שבוע ממוצע לגיוס 2.2 ± 23 ו-25 ±3.1 ואורך צוואר הרחם בהתקבלות 2.2 ± 14.1 מ"מ ו-13 ±2.1, בהתאמה. שבוע לידה ממוצע לקבוצה הטיפול 3.9 ± 34.4 לעומת 33.4 ±4.1, , p=0.6 בקבוצת הבקרה. שיעור הלידות מתחת ל-28 שבועות בקבוצת הטיפול היה 9.4% לעומת 34% p=0.04 בקבוצת הבקרה.

מסקנות: במחקר רטרוספקטיבי זה, נמצא הבדל סטטיסטי בשיעור הלידות המוקדמות מתחת ל-28 שבועות בקבוצת הטיפול המשולב לעומת קבוצת הבקרה. לא דווח על השפעות לוואי משמעותיות.

דיון: תוצאות מחקר ראשוני זה מוסיפות לממצאים שדווחו בספרות על שימוש בטיפול בהתקן תוך-לדני למניעת לידה מוקדמת בהריונות תאומים עם צוואר מקוצר.

סיכום: נדרש המשך מחקר לבחינת טיפולים למניעת לידה מוקדמות בהריונות תאומים. יש מקום לשקול טיפול משולב בהריונות תאומים בסיכון ללידה מוקדמת בשליש השני להריון.

שלוש-עשרה שנים לאחר השלמת פרויקט מיפוי הגנום האנושי הפכה קביעת הרצף של החלקים המקודדים של הדנ"א (האקסונים, ומכאן "האקסום") לכלי אבחוני ראשוני בשימוש יומיומי בעשייה הקלינית. היכולת לקבוע אבחנה חד משמעית תוך 14 יום שינתה את העשייה האבחונית שלנו מקצה לקצה.

המחלקה לגנטיקה במרכז הרפואי הדסה הייתה הראשונה בישראל שהטמיעה את אנליזת האקסום בקרב מחלקות הילדים השונות. מאז 2011 ועד עתה בוצעו בהדסה 2,600 אקסומים, בקצב עולה. כך, בשנת 2016 בוצעו 850 אקסומים. אנליזת אקסום היא בדיקה זולה ומהירה המאפשרת אבחון מדויק ולא חודרני של מחלות תורשתיות ומומים מלידה. ההרכב הייחודי של האוכלוסייה שבית החולים משרת (שיעור גבוה של נישואי קרובים), הביא לכך ששיעור האבחון באמצעות אנליזת אקסום כפול ממקומות אחרים בעולם ומגיע לכ-65%.

מכאן מובן שאנליזת אקסום מייתרת במידה רבה בדיקות אבחוניות יקרות וחודרניות שהיו בשימוש בעבר ובכך חוסכת כסף למערכת. תוצאותיה מאפשרות מתן ייעוץ גנטי למשפחות החולים, תוך מניעת מומים קשים ומחלות מסכנות חיים. בנוסף, אנליזת אקסום מרחיבה את הבנת הבסיס הביולוגי של מחלות שעד כה לא היה ידוע ואת הספקטרום הקליני של מחלות שבסיסן הגנטי היה ידוע. בחלק מן הנבדקים מכתיבה האבחנה את ההתנהלות הטיפולית.

אנליזת אקסום אינה נטולת בעייתיות: (1) ריבוי הווריאנטים הקיימים בכל אדם מאתגר את יכולתנו לזהות מביניהם את הווריאנט גורם-המחלה; (2) כאשר גורם המחלה הוא וריאנט בגן חדש, נדרשת הוכחה ניסויית תוך שימוש בכלי מחקר מדעי בסיסי, ברמה התאית או במודל חיה שלמה; (3) לעיתים מתגלה באקראי ממצא בעל משמעות רפואית אשר הנבדק לא ביקש לדעת על אודותיו, מצב המעלה שאלות אתיות.

במאמרנו זה נסקור את יישום הטכנולוגיה בהדסה, תוך הצגת ניסיונן של שלוש מחלקות ילדים בבית החולים, כל אחת ומאפייניה הייחודיים.

ענף המדע העוסק בהתחדשות והתחדשות (רגנרציה) של רקמות לאחר פציעות או מחלות תופס תאוצה ומתקדם בשנים האחרונות. בתחום רפואת השלד קיים צורך קליני גדול ביותר בחידוש רקמות פצועות, החל מחוסרי עצם גדולים לאחר טראומה או כריתת שאתות, פציעות והרס הסחוס המפרקי, פציעות וקרעים בגידים וברצועות. כל רקמות השלד יוצרות רקמת צלקת לא פונקציונלית לאחר פציעה ואינן מתחדשות, פרט לעצם, המסוגלת להתחדש באופן טבעי (כשהפגם אינו גדול מדי). מחלקתנו שמה לעצמה כיעד מרכזי פיתוח גישות טיפוליות להשריית התחדשות של רקמות השלד השונות, תוך שימוש במגוון כלים מחקריים וגישות מדעיות שונות.

הגישה הרווחת כיום בקרב החוקרים היא שכדי להשרות התחדשות של רקמה שאבדה יש לספק לרקמה שלושה גורמים עיקריים: (א) תאים בעלי יכולת חלוקה מהירה ויכולת התמיינות לתאי הרקמה, במקרה של השלד לרוב אלו הם תאי גזע מזנכימיים; (ב) משתית (מטריקס) שעליה תיבנה הרקמה; (3) אותות מולקולאריים שיגרמו לתאים ליצור את הרקמה. בסקירה זו נסכם את כיווני המחקר העיקריים בתחום התחדשות הרקמות במחלקתנו, החל מניסויים בסיסיים ברמת התא, המשך בניסויים בבעלי חיים וכלה בניסויים קליניים בבני אדם.

הקדמה: קיימים כיום טיפולים פיטוסקופים מצילי חיים לעוברים בהריונות תאומים מונוכוריונים ובעוברים עם בקע נרחב בסרעפת. תאומים מונוכוריונים חולקים מחזור דם אחד בשל קשרי דם ביניהם על פני השליה המשותפת ועשויים לפתח סיבוכים ייחודיים: (א) תסמונת מעבר הדם מתאום לתאום; (ב) האטה ברירנית (סלקטיבית) בגדילה תוך רחמית של אחד מהעוברים; (ג) תסמונת חסר/עודף דם בין התאומים; (ד) תסמונת התאום עם זרימה עורקית הפוכה; (ה) ומצבי ״מומים באחד מהעוברים. כמחציתם נזקקים להתערבות תוך רחמית להצלת חייהם. בקע נרחב מלידה בסרעפת קשור לתמותת ילודים ניכרת בשל היפופלזיה של הריאה. טיפול פיטוסקופי תוך רחמי לחסימה זמנית של קנה הנשימה העוברי עם בלון משפר את הישרדותם.

מטרות: בשנת 2011 הוקם המרכז לרפואת העובר בהדסה בירושלים לצורך ביצוע ניתוחים תוך רחמיים לטיפול בסיבוכי הריונות בתאומים מונוכוריונים ובעוברים עם בקע נרחב בסרעפת. בעבודה זו אנו מדווחים על חמש שנות ניסיוננו.

שיטות מחקר: נערך מחקר תצפית פרוספקטיבי אחר עוברים שעברו התערבות ניתוחית תוך רחמית בהדסה בין השנים 2016-2011.

תוצאות: בוצעו 114 פעולות. מהן 95 בהריונות מונוכוריונים: 84 בתאומים מונוכורינים דיאמניוטים, שבע בתאומים מונוכוריונים מונואמניוטים, שתיים בשלישיות דיכוריוניות טריאמניוטיות ושתיים בשלישיה מונוכוריונית. טיפלנו ב- 65 עוברים עם ״תסמונת מעבר הדם מתאום לתאום״ בצריבה בלייזר של כלי הדם המקשרים ביניהם בפיטוסקופיה. שיעור הישרדות שני תאומים היה 58.5% וב-81.5% מהפעולות שרד לפחות תאום אחד. הפחתה ברירנית (סלקטיבית) של אחד התאומים בשליש שני/שלישי בוצעה ב-15 הריונות ושיעור ההישרדות של התאום הנותר היה 87%. טיפלנו באחד עשר אירועי ״תסמונת התאום עם זרימה עורקית הפוכה״ בצריבה בלייזר של כלי דם מזין, שיעור ההישרדות של העובר הנותר היה 91%.

בוצעו 19 פיטוסקופיות בעוברים עם בקע נרחב בסרעפת: 12 להכנסת בלון ושבע להוצאתו. חסימת קנה הנשימה של העובר באמצעות בלון בגישה פיטוסקופית בוצעה בהצלחה בקרב 11/12 עוברים, עשרה עם בקע שמאלי ואחד עם בקע ימני. מתוך עשרה מקרי בקע שמאלי, בשבעה היה זה ממצא מבודד ובשלושה היו ממצאים נוספים. הוצאת בלון אלקטיבית בפיטוסקופיה נשנית (חוזרת) בוצעה בשבעה עוברים ובארבעה בהוצאה דחופה במהלך הלידה. לא היו אירועי מוות תוך רחמי של עובר לאחר הפעולה. בעוברים עם בקע שמאלי מבודד בסרעפת היה שיעור ההישרדות 57%. בבקע שמאלי של הסרעפת המלווה במומים נוספים או בבקע בצד שמאל של הסרעפת היה שיעור ההישרדות 0%. לא התגלו סיבוכים משמעותיים לאם בעקבות פעולות אלו.

מסקנות וסיכום: מגוון טיפולים תוך רחמיים חדשים הבטוחים לאם, מפחיתים את שיעורי התמותה והתחלואה בעוברים מונוכוריונים. אבחון מוקדם וביצוע ההתערבויות בזמן מצריך מעקב במרפאות ייחודיות לתאומים אלו. ניתן כיום לטפל בהצלחה במצבים של בקע נרחב מלידה בסרעפת על ידי התקנה זמנית של בלון במהלך ההריון, המסייעת בשיפור הישרדותם של העוברים, במיוחד בבקע מבודד שמאלי בסרעפת. התוצאות שלנו דומות לאלו שדווחו במרכזים מובילים בעולם.

אנו מדווחים במאמר זה על פרשת חולה הלוקה בתסמונת סטיבנס ג'ונסון (Stevens-Johnson syndrome – SJS) שהתקדמה בסופו של דבר עד לנמק רעלני בעור (Toxic epidermal necrolysis - TEN) ללא גורם ברור. בטומוגרפיה מחשבית (CT) הודגם גוש תוך בטני, ואילו בבדיקה פתולוגית הודגמה לימפומה שאינה מסוג הודג'קין. האבחנה של נמק רעלני בעור נקבעה לאחר שנשללו גורמים אחרים כגון הסתמנות פארא-ניאופלסטית של לימפומה מסוג B.

האקסוזומים, ננו-וסיקולות המופרשות מכל סוגי התאים בגוף, מהווים אמצעי לתקשורת בין התאים. תקשורת זו מתקיימת בזכות תכולת האקסוזומים הנגזרת מהתאים מהם הם מופרשים. האקסוזומים מכילים חומצות גרעין (דנ"א, רנ"א ומיקרו רנ"א), חלבונים וחומצות שומן. מולקולות אלה נארזות בתא מפריש האקסוזומים, עוברות דרך נוזלי הגוף השונים ונקלטות בתאי המטרה העשויים להיות גם במקומות מרוחקים פיזית מהתאים שמהם הופרשו. לאחרונה חלה פריחה בתחום חקר האקסוזומים בהקשר של מחלת הסרטן. מעורבותם של האקסוזומים הוכחה בתהליך ההתמרה הממארת, ההתחמקות ממערכת החיסון, התפשטות השאת, והתבססותה בסביבה ובתהליך שליחת הגרורות. לפיכך המחקר המדעי מתמקד בין היתר באפיון תכולת אקסוזומים המופרשים מתאי סרטן שונים על מנת להשתמש בהם כסמנים לאבחון ופרוגנוזה של המחלה.

הטלומראזה הוא אנזים ייחודי בעל חשיבות מכרעת לתהליך ההתמרה הממארת ולהתפשטות השאת. בסקירה זו מדווח על חשיבות האקסוזומים בהקשר להיבטים השונים של מחלת הסרטן ועל אפשרויות עתידיות של שימוש באקסוזומים כסמנים פרוגנוסטיים וכאמצעי טיפול. בנוסף, מדווח על תוצאות מחקרינו שהעלו כי תעתיק האנזים טלומראזה מופרש באקסוזומים הנוצרים בתאי סרטן שונים. חשיבות ממצאינו תידון בהמשך.

רקע: במהלך העשור האחרון חל שיפור ניכר בהבנת המסלולים של התא המשפיעים על התפתחותן של שאתות הריאה (Lung tumors). התקדמות זו הובילה לגילוי מגוון מוטציות משפעלות הניתנות לחסימה נקודתית על ידי טיפול תרופתי מכוון-מטרה. טיפול מסוג זה מאריך משמעותית את הישרדות החולים ומשפר את איכות חייהם. כשני שלישים משאתות האדנוקרצינומה נושאות מוטציות משפעלות, הכוללות שינויים גנטיים נוספים שהם בעלי יעדי טיפול נוספים מלבד הגנים המקובלים כיום לבירור מולקולארי EGFR) ו-ALK). לאחרונה, מבדקים חדשניים המבוססים על טכנולוגיות ריצוף גנומי נרחב (Next-Generation Sequencing) מאפשרים לאתר יותר מוטציות עם פוטנציאל פעולה בהשוואה לשיטות האבחון המולקולארי הסטנדרטיות המבוססות על אתרי אבחון ממוקדים. עם זאת, ההשפעה הקלינית של איתור רחב של המסלולים אינה ברורה.

מטרות: המטרה המרכזית של המחקר היא לכמת את תרומתו בפועל של ריצוף העומק לשינוי האסטרטגיה הטיפולית בסרטן הריאה, בהתחשב במבדקים הקליניים שבוצעו בהתאם להחלטת הרופא המטפל.

שיטות מחקר: נתונים נאספו מתיקים של 50 חולי סרטן ריאה, אשר עברו מבדקי ריצוף גנומי נרחב משנת 2011 ואילך, ומצויים במעקב השירות לסרטן הריאה במרכז דוידוף לסרטן. הריצופים הנרחבים בוצעו באמצעות טכנולוגיית Illumina HiSeq 2000 על ידי שימוש בהרכב (פאנל) רחב מבוסס Hybrid capture, הדוגם באופן מלא אקסונים של מאות גנים ועשרות אינטרונים המעורבים בפתוגנזה של סרטן.

תוצאות: מתוך 46 מטופלים שעמדו בתנאי ההכללה, נמצאה מוטציה מניעה (אחת או יותר) ב-39 חולים (84.8%) ושינוי החלטה טיפולית התקבל ב-21 חולים (45.7%). מתוכם, 15 מטופלים (37.5%) היו שליליים בבירור מולקולארי סטנדרטי וזכו לשינוי טיפולי שלא היה מתקבל אילולא הייתה מתבצעת בדיקת ריצוף גנומי נרחב. הגנים השכיחים ביותר שכללו שינויים גנטיים הם EGFR (26.1%),KRAS (19.6%), ALK (13%), STK11 (10.9%) ו-RET (8.7%). ריצוף העומק איפשר לאבחן עשרה מטופלים כנשאי שינויים גנטיים בגנים ALK או EGFR, וזאת לאחר שאובחנו באופן שגוי כשליליים במבדקים מולקולאריים אחרים.

מסקנות: ריצוף גנומי נרחב מאפשר איתור ברמת דיוק גבוהה של מוטציות משפעלות במרבית חולי סרטן הריאה בישראל שנבדקו במחקרנו. במדגם זה, ביצוע מבדקים מולקולאריים עמוקים הוביל לשינוי החלטה טיפולית בכמחצית מהחולים.

דיון: תוצאותינו מדגישות את החשיבות של אפיון מולקולארי באמצעות ריצוף עמוק כבדיקה אבחונית בחולים הלוקים בסרטן ריאה מתקדם. יש להמשיך ולהעריך את כלי ריצוף העומק בהשוואה לשיטות אחרות במחקרים גדולים יותר, אקראיים ומבוקרים. שאיפתנו היא, שבמרכז רפואי רבין יהיה ריצוף עמוק חלק מהאבחון השגרתי ויהווה בסיס להכוונה טיפולית מיטבית.

הטיפול במחלות מעי דלקתיות הוא מורכב וכולל בתוכו מרכיבים רבים. אחד המרכזיים שבהם הוא נוגדי TNF-α. אובדן תגובה לתרופות אלו נפוץ יחסית ונובע לרוב, גם אם לא תמיד, מהתפתחות תגובה חיסונית כנגד התרופה. התאמת הטיפול המיטבי כוללת שקלול של פרטים רבים. לאחרונה הצטרפה למערך (ארסנל) כלי ההערכה האפשרות למדידת ערכי התרופה בדם והימצאות נוגדנים כנגדה. הערכת פעילות המחלה במקביל למדידת רמת תרופה ונוגדנים כנגד נוגדי TNF-α, מאפשרים קבלת החלטות נכונה ומיטבית בחולה המפתח אובדן תגובה לתרופות מסוג זה. בחולה הנמצא בהפוגה (רמיסיה), ניתן לבצע אופטימיזציה של הטיפול על ידי הערכת גורמי סיכון ומצבו הקליני, תוך היעזרות ברמות התרופה ובקיומם של נוגדנים כנגדה. ניתן להיעזר באלגוריתמים שונים על מנת לקבל החלטה שתביא לתוצאה קלינית טובה יותר ובעלת יחסי עלות-תועלת טובים יותר.

בצקת ריאות, קרדיוגנית או שלא קרדיוגנית כתוצאה מפגיעה במחסום הבועיות-נימיות (האלבאולו-קפילרי), עלולה להוביל לאי ספיקת נשימה ולמוות. במצב חירום רפואי זה, נוזל, עני בחלבון במקרה של בצקת ראות קרדיוגנית או עשיר בחלבון כמו בבצקת ריאות שאינה קרדיוגנית, ממלא את חלל הבועיות ופוגע קשות בשחלוף הגזים.

לריאה יכולת אנדוגנית להניע את המים בכיוון ההפוך, מחלל הבועית לנימית (קפילרה) ובאופן זה לפנות את חללי האוויר מנוזלים.

תאי האפיתל הבועיתי מסוג 2 הם האחראים לפינוי הנוזלים. לתאים אלו יכולת להעביר יוני נתרן מהחללים הבועיתיים לנימיות. תהליך צורך אנרגיה זה מייצר מפל אוסמוטי המניע את מולקולות המים באותו הכיוון ובהתאם למפל הריכוזים.

בסקירה זו, מדווח על אפיתל הבועיות, מנגנוני התא בתהליך פינוי הנוזלים וההתערבויות שיכולות להשפיע על תהליך זה.

רקע: מחלת לב עם היצרויות כליליות מפושטות בגיל צעיר המתבטאות לראשונה כדום לב, היא אירוע נדיר.

מפרשת החולה: אנו מדווחים במאמר זה על פרשת חולה נדירה, שבה תלמיד תיכון התקבל למערך הלב שלנו לאחר שעבר החייאה מחוץ לבית החולים בשל אירוע דום לב פתאומי. לא היו צריכה של חומרים אסורים, מחלת חום, אנמנזה משפחתית של אירועי לב או דום לב, מחלת מיפרקים, קרישת יתר או אנמנזה משפחתית של מחלת שומנים.

עם קבלתו לטיפול נמרץ לב, כשהוא מורדם ומונשם, עבר הצעיר צנתור דחוף עם בדיקת דימות שהדגימה מחלה כלילית מפושטת והרחבה מלעורית של ההיצרויות, והמשך אשפוזו אופיין באי יציבות המודינמית על רקע תפקוד לב ירוד עם צורך זמני במערכת חמצון חוץ גופי באמצעות ממברנה, אשר ממנה נגמל בהמשך.

בירור מלא שעבר כולל תהודה מגנטית (MRI) להסבר אפשרי למחלה טרשתית מוקדמת, לא העלה כל ממצא משמעותי, אך החולה טופל באופן ניסיוני במערך סטרואידים. החולה החלים עם הזמן באופן מלא, הן מבחינת תפקוד הלב והן מבחינת התאוששות נירולוגית, וחזר לתפקוד יומי שיגרתי לגילו.

לסיכום: פרשת החולה חריגה, בשל אבחון מחלה טרשתית מפושטת בגיל צעיר שהובילה לאירוע מייצג ראשוני של מוות פתאומי, ואשר הצריכה מאמץ ניכר ומשולב של קבוצת הלב, כולל תמיכה מכאנית קצרת טווח, אך הסתיימה בהחלמה מליאה.

פעילות יתר של בלוטת יותרת התריס עלולה להוביל להיווצרות נגעים הורסי עצם המאופיינים בגרגירומות תאי ענק. נגעי תאי ענק הקשורים לפעילות יתר של בלוטת יותרת התריס ידועים בשם שאת חומה (Brown tumor). התופעה נדירה ומייצגת שלב סופי בפעילות יתר של בלוטת יותרת התריס. אתרים שכיחים להופעת שאת חומה, פרט ללסת התחתונה, הם עצם הבריח, הצלעות והאגן. נדירה מעורבות הלסת העליונה.

מדווח על שתי פרשות חולות עם שאת חומה: פרשת חולה ראשונה עם פעילות יתר ראשונית של בלוטת יותרת התריס ומעורבות הלסת העליונה, ופרשת חולה שנייה עם פעילות יתר שניונית של בלוטת יותרת התריס ומעורבות הלסת התחתונה. מדווח במאמר על האבחנה המבדלת, הטיפול בנגעי הלסת וסקירת הספרות בנושא.

אלישבע פוקרוי-שפירא, יאיר מולד

היחידה לרימטולוגיה, מרכז רפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקווה

מחלה המקושרת ל-IgG4 מהווה תסמונת שסיבתה אינה ידועה, אשר יכולה לערב כל איבר. המחלה  מתאפיינת בעדות לקיומם של תסנינים לימפופלסמציטיים העשירים בתאי פלסמה הנצבעים ל-IgG4 ברקמות הנגועות עם  לייפת, ולעיתים עדות לרמה מוגברת של IgG4 בדם.  הטיפול במחלה נקבע על פי האיברים המעורבים, ומידת המעורבות. מתן קורטיקוסטרואידים מהווה קו טיפול ראשון. במקרים עמידים או בהישנות מחלה ניתן להשתמש בתרופות המדכאות מערכת החיסון, למרות שיעילותן לא הוכחה במחקרים קליניים. סקירה זו נועדה לתאר את הידע הקיים בפתוגנזה, ההסתמנות הקלינית, האבחון והטיפול במחלות המקושרות ל-IgG4.