תוצאת חיפוש

בשנים האחרונות אנו עדים להתקדמות לא מבוטלת בהבנת האינטראקציה המתרחשת בין תאים ממאירים ובין תאי מערכת החיסון. מערכת החיסון מרסנת ללא הרף את התפתחותם של שאתות ממאירות, אך במצבים מסוימים, בעקבות חלוקה מהירה ולא מבוקרת, עלולות להתקבל מוטציות המקנות לחלק מתאי השאת את היכולת לנטרל ולחמוק ממערכת החיסון. אחד מהמנגנונים המווסתים (Regulatory) המאפשר להם לעכב תגובות אימוניות מבוסס על נקודות הבקרה של מערכת החיסון, Immune checkpoint, אשר כוללות את הקולטניםCytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) ו- Programmed cell death protein 1 (PD-1) ואת אתר הקשירה שלו (ליגנד) Programmed death-ligand 1 (PD-L1). זוכי פרס נובל לרפואה ב-2018 טסוקו הונג'ו וג'יימס אליסון, חקרו מרכיבים שונים של המנגנונים הללו וגילו שבחלק מהמקרים תאי השאת מבטאים ביתר את אתרי הקשירה ל-CTLA-4 ול-PD-1 כמו המולקולה PD-L1, ובכך מצליחים לתמרן את ממערכת החיסון. הם הראו כיצד אסטרטגיות שונות לשיבוש נקודות הבקרה הללו יכולות להוות טיפול במחלת הסרטן. הבנה זו הובילה לשינוי פרדיגמה בתחום האונקולוגיה ולפריצת דרך בפיתוח תרופות אימונותרפיות מהדור החדש; מעכבי נקודות בקרה של מערכת החיסון, Immune checkpoint inhibitors (ICPi) (תרשים 1). בתהליך הטיפול החדשני הזה הופיעו סוג חדש של השפעות לוואי הנגרמות בעטיין של תרופות אלה, ביטויים אוטואימוניים הנובעים מאובדן הריסון של מערכת החיסון. תופעות אלה מכונות Immune Related Adverse Events (irAE’s). חקר ה-irAE נמצא בתחילת דרכו, מעטים הם מחקרי העוקבה (prospective studies) והערכות לשכיחות ה-irAE’s נגזרים ממטה-אנליזות של ניסויים מבוקרים הקצאה אקראית (randomized controlled trials). במאמר זה נסקור את הביטויים האוטואימוניים הידועים עד כה אשר נובעים מאובדן הריסון, תוך הבחנה בין טיפולי ה-ICPi השונים.

מגפת הקורונה שהתפרצה בסין בדצמבר 2019 והתפשטה לכל העולם משפיעה על כל אוכלוסיית בני האדם. בקרב ילדים נצפית תחלואה יחסית קלה: שיעור ההדבקה בקרב אוכלוסייה זו נמוך יותר, עם הסתמנות קלינית קלה יותר. תדירות התסמינים היא נמוכה יותר עם מספר לא מבוטל של חולים ללא תסמינים. תינוקות מתחת לגיל שנה מצויים בסיכון מוגבר למהלך מחלה קשה יותר, וכך גם ילדים עם מחלות רקע משמעותיות, כגון ילדים עם חסרים חיסוניים. העברה סב לידתית היא נדירה ואינה כרוכה בתחלואה קשה. מטרת הסקירה היא להציג את המידע שהצטבר עד כה בארץ ובעולם אודות קורונה בילדים.

פמפיגוס היא מחלה אוטואימונית שלפוחיתית כרונית, וכיום אין טיפול המביא לריפוי מלא מהמחלה. עד כה הטיפול המקובל למחלה היה מבוסס בעיקרו על טיפול בקורטיקוסטרואידים וכן תרופות המדכאות את מערכת החיסון. ריטוקסימאב הוא נוגדן חד שבטי (monoclonal) כנגד תאי CD20, המביא למוות תאי מתוכנת של תאי B ובעקבות כך לירידה בייצור נוגדנים. בשנים האחרונות, גוברות העדויות בספרות על היעילות הרבה והבטיחות של הטיפול בריטוקסימאב במחלת הפמפיגוס. בסקירה זו, מובאות העבודות העיקריות מהעולם, וכן מוצג הניסיון הישראלי בטיפול זה במרכזים הרפואיים רבין ושיבא.

הכנסת תרופה חדשה, חיסון או ביצוע ניסוי קליני בתרכיב חדש, מחייבים כיום הקמת מערך מבוקר של ניסוי מדעי בהתאם לאמנת הלסינקי, חוק בריאות ממלכתי, חוק זכויות החולה ונוהלי משרד הבריאות.

הקמת ארגון הבריאות העולמי, WHO, בשנת 1946 תרמה נדבך חיוני לבסיס האיתן של העקרונות לביצוע מחקרים רפואיים הקיימים כיום. תרומה עיקרית הייתה למציאות שנוצרה לאחר מלחמת העולם השנייה ובעקבות משפטי נירנברג. אמנת הלסינקי גובשה רק 18 שנים מאוחר יותר בשנת 1964.

בימים הראשונים לקיומה תקפה את מדינת ישראל הצעירה מגיפה קשה שהפילה קורבנות רבים – מרביתם ילדים וצעירים. מגפת שיתוק הילדים, פוליו מיאליטיס (פוליו), נחשבה אז חשוכת מרפא.

כשהתפרצה המחלה בארץ, היקף התחלואה היה כ-0.1% מכלל התושבים. מאוכלוסייה של 1,200,000 איש חלו כ-1,500 בפוליו בשנת 1950. שלוש עונות ברציפות היכתה המגיפה והפילה מעל 3,000 קורבנות. שיעור התמותה עמד על 10%.

מומחים, שרלטנים ומחפשי-תהילה רבים הציעו בארץ את המצאותיהם בתחום – משחות, תרופות ומחקרים שונים שיביאו "מזור" לילדים החולים. מול אלו עמד משרד הבריאות הצעיר בפרץ בנחישות.

הניסוי היחיד שערך משרד הבריאות הסתיים אומנם ללא הצלחה, אך היה מלווה במערך מחקר ובקרה שלא היו מביישים את טובי החוקרים כיום. הניסוי בזיבאלין נערך בתחילת שנות השישים, לאחר שהוכנס חיסון נגד שיתוק ילדים לשגרה והמגיפה חלפה.

מטרת המאמר היא להציג את משקלן של האתיקה הרפואית, הנורמות והמוסר, שאפיינו את ההתמודדות עם המגיפה, בימים שבהם עדיין לא היו חוקים ונהלים במערכת הבריאות.

מחלות פנימוקוקיות הן גורם חשוב בתחלואה ותמותה עולמית בקרב ילדים ומבוגרים. הדבקה ונשאות פנימוקוקים הן תנאים מקדים לתחלואה מהחיידק. החיסון המצומד לפנימוקוק (פרוונר – PCV) שונה ביכולת יצירת חיסוניות ומניעה של הדבקה ונשאות מהחיסון הפוליסכרידי (פנאומווקס – PPV23). עם הכנסת החיסון המצומד לתכנית החיסונים הכללית של ילדים במדינות השונות, נצפה שינוי בנשאות ובסוגי התחלואה הפנימוקוקים השונים. בסקירה, זו נציג חלק מהשינויים שנצפו עם החלת מתן חיסון מצומד בישראל ובמדינות אחרות בהקשר לנשאות פנימוקוקים ותחלואה פולשנית, תוך שימת דגש על ההשפעה הישירה והלא ישירה של מתן חיסון זה.

את"ח ראשונית היא מחלה נרכשת של מערכת החיסון שבה יש מיעוט טסיות למיקרול' (פחות מ-100,000/מיקרול') הנגרם עקב ייצור נוגדנים עצמיים כנגד טסיות, הרס טסיות בתיווך תאי T במערכת הרטיקולו-אנדותלית, והפרעה בתפקוד מגקאריוציטים בלשד העצם (bone marrow). תסמיני מחלה כוללים דימומים נקודתיים, ארגמנת, דימום בריריות, ולעיתים נדירות אף דמם תוך-גולגולתי קטלני וכן פגיעה באיכות החיים. קיים מגוון רחב של התבטאות הדמם, ולא ברור מי מהחולים ידמם, מתי, ובאיזה איבר. מטרת הטיפול היא למנוע דמם חמור או דמם מסכן חיים. הטיפולים המוצעים כיום מיועדים לפגוע בפתופיזיולוגיה של המחלה, כולל הפחתת ייצור נוגדנים עצמיים (הפחתת התהליך האוטואימוני), שינוי פעילות תאי T (הארכת חיי הטסיות), וגרייה של ייצור טסיות. האיגודים להמטולוגיה ומחלות קרישת הדם פרסמו קווי מנחים לטיפול בחולי ארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית, וטיפול קו ראשון נועד לעכב ייצור נוגדנים עצמיים והרס טסיות, הקו השני כולל תרופות המשפיעות על מערכת החיסון וכריתת טחול, והקו השלישי נועד לעורר יצירת טסיות על ידי המגקאריוציטים. הטיפולים החדשים מערערים את הסדר המקובל בספרות של קווי הטיפול. כמו במצבים אחרים, יש לבחור באופן מותאם אישית את הטיפול בחולה בארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית בהתאם לגילו, אורח חייו, מחלות הרקע ושיתוף הפעולה שלו עם הטיפול.

המופיליה נרכשת היא מחלה אוטואימונית הפוגעת בנשים ובגברים, ובמחצית מהנפגעים ללא גורם נלווה ברור. שיעור התמותה בעקבות תחלואה זו עשוי להגיע עד 50% ולכן נדרשים אבחון וטיפול מהירים. האבחנה נעשית במטופל עם דימום ותבחין PTT (partial thromboplastin time) מאורך שאינו מתוקן בתבחין ערבוב עם פלסמה תקינה. רמת הנוגדנים מוערכת ביחידות בטסדה ומעל 5 יחידות היא נחשבת רמה גבוהה למצב זה. הטיפול בחולה עם רמה גבוה של נוגדנים כולל מתן פקטור שמונה, פרוטרומבין קומפלקס, פקטור שבע רקומביננטי ו Tranexamic Acid, יחד עם טיפול אימונומודולטורי המכיל סטרואידים, ציקלופוספמיד, ריטוקסימב ואימונוגלובולינים. התזמון של מתן הריטוקסימב שנוי במחלוקת: האם לתת את התרופה כקו טיפול ראשון או כקו טיפול שני? לפי הספרות הקיימת, הנשענת על מסד נתונים של חולים עם המופיליה נרכשת, מתן הריטוקסימב כקו טיפול ראשון העלה את ההישרדות של המטופלים מבלי להעלות את שיעור הזיהומים, בהשוואה למתן סטרואידים או מתן סטרואידים יחד עם ציקלופוספמיד. במאמר זה אנו מתארים גברת בת 79 שנים שהסתמנה עם דימומים נרחבים בגפיים. אבחון מהיר וטיפול הכולל פקטור שמונה, Tranexamic Acid, סטרואידים, ציקלופוספמיד וריטוקסימב כקו טיפול ראשון, סייעו להחלמתה המלאה של המטופלת במעקב של שנה לאחר האירוע.

הקדמה: בתרומבוציטופניה חיסונית נרכשת של העובר והילוד, טסיות העובר נהרסות בתיווכם של נוגדני  IgGשמקורם באם, וספירת הטסיות הנמוכה כתוצאה מהרס זה מסכנת את העובר והילוד בדמם במוח בכ-20% מהעוברים והילודים. ברוב המקרים המחלה מיוחסת לנוגדנים המכוונים כנגד אנטיגנים ייחודיים לטסיות המכונים Human Platelet Antigens (HPA). שכיחותם של האנטיגנים השונים משתנה בין אוכלוסיות, ומכאן משתנה גם הסיכון ליצירת נוגדנים. נודעת חשיבות רבה לקביעת אבחנה, מאחר שהתרומבוציטופניה עלולה להישנות ואף להחמיר בהריונות הבאים. בהיעדר ביצוע ספירת דם שגרתית לכל הילודים בישראל תלויה האבחנה בערנותו של הצוות המטפל ובמידת מודעותו למצב מסכן חיים זה.

מטרות: לברר שכיחות האנטיגנים והיארעות הנוגדנים השונים כנגד טסיות באוכלוסיית מדגם ישראלית והערכת מידת המודעות לתופעה בישראל.

שיטות מחקר: מחקר עוקבה היסטורי הכולל נתוני חולים שהופנו לבירור במעבדה לאימונולוגיה של טסיות בין השנים 2015-2011 ונתונים קליניים מתיקיהם הרפואיים של ילודים שנולדו במרכז הרפואי רמב"ם בין השנים 2015-2010.

תוצאות: מסך 322 המקרים שנבחנו, ב-175 מהם (54.35%) נמצאו נוגדנים כנגד טסיות. הנוגדן השכיח ביותר היה anti HPA1a (41.85%) ואחריו anti HPA5b(28.75%). שכיחות האנטיגנים באוכלוסייה נמצאה דומה לשכיחותם באוכלוסייה הלבנה. שיעור של כ-80% מהילודים הופנו עקב תרומבוציטופניה בילוד שהתגלתה בספירת דם אקראית או לאחר שנמצאו סימני דמם, ו-13% מהמקרים הופנו עקב חשד לדימום במוח בהיריון. רק ב-22.6% מהחולים בוצע הבירור מיד לאחר הלידה ו-18.7% מהאימהות עם חשד לנוגדנים הופנו לבירור רק בתחילתו של הריון נוסף. כ-84% מהילודים עם תרומבוציטופניה חדה (acute) כלל לא הופנו לברור נוגדנים במעבדה.

מסקנות: התפלגות האנטיגנים של הטסיות באוכלוסייה הישראלית דומה להתפלגות באוכלוסייה הלבנה. מיעוט ההפניות ודחייתן מצביע על צורך בקביעת קווים מנחים לבירור ובהעלאת המודעות בקרב הגורמים המטפלים.

רקע: בשנים האחרונות חלה עלייה בשיעור ההורים המחסנים את ילדיהם בחיסוני הילדות שלא על פי המומלץ. קיים מידע על שיעורי ביצוע החיסונים בישראל, אך אין מידע על הסיבות לאי השלמת חיסוני השגרה.

מטרות המחקר: לאמוד את היקף אי השלמת חיסוני השגרה בגיל הילדות והסיבות לכך, בקרב קבוצות אוכלוסייה שונות.

שיטות: מחקר חתך מקרה-בקרה בקרב ילדי שנתון 2009. נבדקו רשומות רפואיות של ילדים המטופלים בתחנות טיפת חלב במחוז חיפה ובעיר תל אביב יפו. נבדקה קבלת שלושה חיסוני ליבה: מנה שלישית של חיסון נגד דלקת כבד B, מנה רביעית של חיסון נגד קרמת-צפדת-שעלת ומנה ראשונה של חיסון נגד אדמת-חצבת-חזרת. הילדים סווגו לקבוצת ילדים שהשלימו קבלת החיסונים לגילם ולקבוצה שלא השלימה לפחות אחד מהחיסונים. הוגדרו שש סיבות לאי קבלת החיסונים: סיבה רפואית, החלטת הורים (סירוב לחיסון); בקשה לתוכנית חיסונים חלופית; התנהלות הורים (כגון: אי הגעה לזימונים חוזרים); התנהלות ארגונית; ואחר. ההבדלים בין הקבוצות נבדקו בניתוח חד משתנים ובתסוגה (רגרסיה) לוגיסטית רבת משתנים.

תוצאות: 7.4% מכלל הילדים המטופלים בתחנות טיפת חל, לא השלימו חיסון אחד או יותר משגרת החיסונים. הסיבה המרכזית לאי השלמת חיסונים בקרב יהודים היא החלטת הורים (44.3%), ואילו בקרב הערבים הייתה הסיבה התנהלות הורים (40.8%). 10.6% מכלל הילדים שלא השלימו את החיסונים לא חוסנו מסיבות ארגוניות. הסיכון לאי השלמת חיסונים גבוה בקרב ילדים לאימהות יהודיות, מגורים בנפת חדרה, בעלות השכלה אקדמית ומבוגרות יותר.

מסקנות: קיימת שונות בסיבות לאי קבלת חיסוני הילדות, בין מגזרים ואזורים שונים. כדי לשמור על חסינות העדר בישראל, יש לתפור תוכניות התערבות לכל קבוצת אוכלוסייה בהתאם למאפייניה וצרכיה. חשוב לאפיין את הסיבה הארגונית המשפיעה על אי קבלת חיסונים ולצמצמה ככל האפשר.

חיסוני הילדות הם אחד מההישגים הבולטים של הרפואה המודרנית, ומאז תחילת המאה ה-20 תרמו ותורמים למניעת מחלות זיהומיות קשות בכל העולם ולהכחדתן. תגובות אנפילקטיות לחיסונים הן נדירות ומוערכות בשיעור של 1 למיליון מנות חיסון. התגובה האלרגית יכולה להיות לאנטיגנים החיידקיים, לטוקסואיד, ולמרכיבי חיסון אחרים שהם חלבונים ממצעי הגידול של הגורמים הללו, וחלבונים המשמשים כחומרים מייצבים, כגון חלבון ביצה, ג'לטין או שמרים. תגובות בלתי רצויות נוספות כוללות תגובות מקומיות גדולות באזור ההזרקה ותגובות מערכתיות כמו תיפרחות מאוחרות או אירוע היפוטוניה-חוסר תגובתיות  Hypotonic-Hyporesponsive episode)). הורים לילדים שפיתחו תגובות בלתי רצויות לחיסוני הילדות, עלולים לקבל ייעוץ או להחליט ללא הצדקה שלא להמשיך בשגרת החיסונים. לכן חשוב להעריך ילדים אלו כדי להחליט מה היה אופי התגובה, האם קיימת הוריית נגד מוחלטת להמשך החיסונים, והאם קיימים גורמי סיכון לתגובה אלרגית נוספת. בעת הצורך, ההערכה במרפאת האלרגיה, ביצוע תבחיני עור לחיסון ומתן החיסון בצורה מדורגת תוך השגחה צמודה, והכנה בכל מקרה לטיפול בתגובה אנפילקטית, מאפשרים את המשך שגרת החיסונים הראויה בילדים.

בסקירה זו נפרט את התגובות האלרגיות לחיסוני הילדות, את אופן הבירור של תגובות אלה, את ההמלצות למתן חיסונים בילדים עם אלרגיה למזון (כולל ביצה), את הפרוטוקול המקובל להערכה, ומתן חיסונים נוספים בילדים שפיתחו תגובה לחיסון.

מדי פעם אנו סוקרים את שני כתבי העת של ההסתדרות הרפואית בישראל (הר"י), המספקים תמונה מקיפה על מצב המחקר הרפואי בישראל. עיון בגיליונות כתב העת IMAJ נותן תמונה מייצגת של דמות המחקר הרפואי בישראל. בעבר עסקנו במספר נושאים שנדונו בכתב העת IMAJ, וביניהם ניתן למנות את הבאים: ייצוג מגוון המרכזים הרפואיים והמחקריים בישראל ב- IMAJ; שיתוף פעולה בין מרכזים רפואיים-מחקריים בישראל והאופן שבו הוא מתבטא בכתב העת; ביטוי לשיתוף פעולה בין מרכזים ומדענים ישראלים וזרים. התייחסות כתב העת לנושאים רפואיים ייחודיים לישראל. בשנת 2015 סקרנו את המחקרים הרפואיים המייצגים את המחקר הרפואי בישראל כפי שהתבטאו בכתב העת IMAJ בשנת 2014, ועתה אנו סוקרים את המחקרים שהתפרסמו בשנת 2017 בכתב עת זה.

מאמץ גופני עצים וממושך מביא לשינויים במערכת החיסון שעלולים להוביל לדיכוי זמני בהגנתה מפני מחוללי מחלה (פתוגנים). שינויים אלו מגבירים ככל הנראה את הסיכון של העוסקים בפעילות גופנית עצימה וממושכת, לפתח זיהום בדרכי הנשימה העליונות ולהפחית את מידת כשירותם. מאידך, מתברר כי פעילות גופנית מתונה דווקא מקטינה את הסיכון ללקות בזיהום בדרכי הנשימה העליונות. לפיכך, ספורטאים תחרותיים וחיילים ביחידות לוחמות העוסקים בפעילות גופנית עצימה ממושכת יומיומית עלולים להיות קבוצת סיכון. מצבי עקה נוספים כגון חסך שינה, מתח נפשי, חסך תזונתי והתייבשות, משפיעים אף הם על מערכת החיסון ועלולים להחמיר את התופעה. במקביל, יש חוקרים הגורסים כי תסמינים בדרכי הנשימה העליונות נובעים בעיקר מגורמי דלקת שלא מזיהום דוגמת אלרגיה, גנחת סימפונות (אסתמה) וכדומה. מכאן, שההשפעה של פעילות גופנית עצימה על מערכת החיסון במהלך תקופת אימונים ותחרויות אינה ברורה דייה.

במאמר סקירה זה נתמקד בבחינת השפעת פעילות גופנית עצימה וממושכת על מערכת החיסון, המנגנונים האפשריים המובילים להשפעות אלו והמשמעות הקלינית שלהם, בהתמקד בזיהום בדרכי הנשימה העליונות, תוך מתן דגש יישומי לאוכלוסיות פעילות דוגמת ספורטאים וחיילים.

הטיפול במחלות מעי דלקתיות הוא מורכב וכולל בתוכו מרכיבים רבים. אחד המרכזיים שבהם הוא נוגדי TNF-α. אובדן תגובה לתרופות אלו נפוץ יחסית ונובע לרוב, גם אם לא תמיד, מהתפתחות תגובה חיסונית כנגד התרופה. התאמת הטיפול המיטבי כוללת שקלול של פרטים רבים. לאחרונה הצטרפה למערך (ארסנל) כלי ההערכה האפשרות למדידת ערכי התרופה בדם והימצאות נוגדנים כנגדה. הערכת פעילות המחלה במקביל למדידת רמת תרופה ונוגדנים כנגד נוגדי TNF-α, מאפשרים קבלת החלטות נכונה ומיטבית בחולה המפתח אובדן תגובה לתרופות מסוג זה. בחולה הנמצא בהפוגה (רמיסיה), ניתן לבצע אופטימיזציה של הטיפול על ידי הערכת גורמי סיכון ומצבו הקליני, תוך היעזרות ברמות התרופה ובקיומם של נוגדנים כנגדה. ניתן להיעזר באלגוריתמים שונים על מנת לקבל החלטה שתביא לתוצאה קלינית טובה יותר ובעלת יחסי עלות-תועלת טובים יותר.