תוצאת חיפוש

בשנים האחרונות אנו עדים להתקדמות לא מבוטלת בהבנת האינטראקציה המתרחשת בין תאים ממאירים ובין תאי מערכת החיסון. מערכת החיסון מרסנת ללא הרף את התפתחותם של שאתות ממאירות, אך במצבים מסוימים, בעקבות חלוקה מהירה ולא מבוקרת, עלולות להתקבל מוטציות המקנות לחלק מתאי השאת את היכולת לנטרל ולחמוק ממערכת החיסון. אחד מהמנגנונים המווסתים (Regulatory) המאפשר להם לעכב תגובות אימוניות מבוסס על נקודות הבקרה של מערכת החיסון, Immune checkpoint, אשר כוללות את הקולטניםCytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) ו- Programmed cell death protein 1 (PD-1) ואת אתר הקשירה שלו (ליגנד) Programmed death-ligand 1 (PD-L1). זוכי פרס נובל לרפואה ב-2018 טסוקו הונג'ו וג'יימס אליסון, חקרו מרכיבים שונים של המנגנונים הללו וגילו שבחלק מהמקרים תאי השאת מבטאים ביתר את אתרי הקשירה ל-CTLA-4 ול-PD-1 כמו המולקולה PD-L1, ובכך מצליחים לתמרן את ממערכת החיסון. הם הראו כיצד אסטרטגיות שונות לשיבוש נקודות הבקרה הללו יכולות להוות טיפול במחלת הסרטן. הבנה זו הובילה לשינוי פרדיגמה בתחום האונקולוגיה ולפריצת דרך בפיתוח תרופות אימונותרפיות מהדור החדש; מעכבי נקודות בקרה של מערכת החיסון, Immune checkpoint inhibitors (ICPi) (תרשים 1). בתהליך הטיפול החדשני הזה הופיעו סוג חדש של השפעות לוואי הנגרמות בעטיין של תרופות אלה, ביטויים אוטואימוניים הנובעים מאובדן הריסון של מערכת החיסון. תופעות אלה מכונות Immune Related Adverse Events (irAE’s). חקר ה-irAE נמצא בתחילת דרכו, מעטים הם מחקרי העוקבה (prospective studies) והערכות לשכיחות ה-irAE’s נגזרים ממטה-אנליזות של ניסויים מבוקרים הקצאה אקראית (randomized controlled trials). במאמר זה נסקור את הביטויים האוטואימוניים הידועים עד כה אשר נובעים מאובדן הריסון, תוך הבחנה בין טיפולי ה-ICPi השונים.

מעכבי JAK הם מולקולות קטנות החוסמות תהליכים דלקתיים המתווכים על ידי תאי T. לפיכך, הם יעילים לטיפול במחלות דלקתיות שונות, כדוגמת דלקת מפרקים שגרונתית, ספחת ודלקת מפרקים ספחתית. הטיפול בשלושה מעכבי JAK, רוקסוליטיניב, בריסיטיניב וטופסיטיניב, הביא לצמיחה מחודשת של שיער בחולי קרחת אזורית (alopecia areata), והדבר הודגם גם במודלים של עכבר למחלה. בהתבסס על הממצאים הללו, השימוש במעכבי JAK לטיפול בחולי קרחת אזורית בינונית עד קשה מתרחב. עם זאת, הטיפול במעכבי JAK עלול לגרום להשפעות לוואי, כשהחשש המרכזי הוא לגבי התפתחות זיהומים. בנוסף, יעילות ובטיחות תרופות אלו לאורך זמן עדיין אינן ידועות. כיום מתקיימים מספר מחקרים קליניים במעכבי JAK, הן במתן פומי והן במתן מקומי, ויש לקוות שמחקרים אלו יאפשרו לנו ידע רחב יותר לגבי הבטיחות והיעילות של תרופות אלה. אם אכן מעכבי JAK יימצאו יעילים ובטוחים לטיפול בקרחת אזורית, יש להניח שנתונים אלו יביאו לאישורם על ידי רשויות התרופות, ובכך יהפכו לטיפול הראשון המאושר בקרחת אזורית.

עבדאללה ותד^1,2, הווארד עמיטל^1,2,3, יהודה שינפלד^2,3,4

¹המחלקה לרפואה פנימית ב', מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן, ²המרכז למחלות אוטואימוניות זבלודוביץ', רמת גן, ³הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ⁴הקתדרה על שם ליאורה שוורץ-קיף לחקר מחלות אוטואימוניות, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

המערכת החיסונית מתפקדת בקפידה יתרה במטרה להבדיל בין מרכיבים עצמיים ולא עצמיים. סטייה קטנה מיכולת זו עלולה לגרום ליתר פעילות של מערכת החיסון כלפי אנטיגנים עצמיים (Autoantigens) ולגרום למחלה אוטואימונית. זה שנים הודגם הקשר בין מחלות אוטואימוניות להיבטים תורשתיים, תזונתיים והורמונאליים וכן לגורמים סביבתיים שונים. הזיהומים נחשבים לגורם הסביבתי המרכזי בתרומתו להתפתחות מחלה אוטואימונית, אך לאחרונה דווח על זיקות חדשות בין גורמים סביבתיים ומחלות אוטואימוניות שלא היו ידועים קודם לכן, כגון הקשר בין מלח למחלות אוטואימוניות. במאמר זה, נסכם את הקשר שבין גורמים סביבתיים שונים לבין מחלות אוטואימוניות ונדגיש את החידושים בתחומים אלה.

רמית מעוז סגל¹, ננסי אגמון לוין^2,1 , איתן ישראלי¹, יהודה שינפלד^1,3

¹מרכז זבלודוביץ' למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן, ²הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, רמת אביב, ³הקתדרה על שם לאורה שוורץ קיפ לחקר מחלות אוטואימוניות,  אוניברסיטת תל אביב, רמת אביב 

תסמונת הבניין החולה (Sick building syndrome-SBS) מתאפיינת בהופעת תסמינים שונים בעובדי או דיירי בניין מסוים, בעקבות שהות בחלל המבנה, מבלי שניתן לאתר גורם אחר לתלונות אלו. תסמונת זו כוללת מגוון רחב של תסמינים לא סגוליים אלרגיים ואחרים והיא מהווה אתגר אבחוני. התגובה החיסונית לממריץ (Adjuvant) חיצוני-סביבתי  (Environmental) או פנימי, שונה מאדם לאדם, והיא תלוית גורמים רבים כגון תורשה, חשיפה קודמת, רקע אטופי וגורמים אחרים. שונות זו תורמת לאיחור ולקושי באבחון תסמונת הבניין החולה. עם זאת, בשנים האחרונות דווח על מספר מצבים נוספים שמאפייניהם דומים והם נקשרו לתגובה חיסונית (אימונית) הנגרמת בעקבות חשיפה לגורם חיצוני ממריץ. מצבים אלה הוכללו לאחרונה תחת תסמונת אחת המכונה ASIA (Autoimmune/inflammatory syndrome induced by Adjuvants), אשר נראה כי היא רחבה דיה לכלול תחתיה גם את תסמונת הבניין החולה.

אסף ברגר, אבי גלעד

חיל הרפואה, צה"ל

זיהום בנגיף אפשטיין-בר (Epstein-Barr Virus – EBV) נמצא קשור בהתפתחות מחלות אוטואימוניות, ובשנים האחרונות נאספו עדויות בנוגע להשפעתו על מחלות מעי דלקתיות. מדווח בזאת על פרשת חולה צעיר בן 20 שנה, אשר אובחן עם מחלת קרוהן על רקע הסתמנות ממושכת של מחלת הנשיקה (Infectious mononucleosis). בדיון מוצג הידע העדכני באשר לקשר שבין EBV  להתפתחות מחלת מעי דלקתית והשלכות הזיהום בו על מהלך המחלה.

גילי גבעתי¹, אסתר גנלין-כהן²

¹המחלקה לנירולוגיה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן, ²היחידה לנירולוגיה והתפתחות הילד, בית חולים לילדים אדמונד ולילי ספרא, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן

מחלת הנירדמות (Narcolepsy), היא אחת מהפרעות השינה המתאפיינת בנטייה מוגברת לישנוניות במהלך היממה למרות שינה מספקת. השינה אינה נשלטת ומתרחשת לעיתים גם במצבים פעילים המחייבים ערנות מלאה – עובדה העשויה להעמיד את החולים בה בסכנה. בישראל מוערכת שכיחות המחלה בכ-0.002%.

ממחקרים שונים עולה, כי חסר תאי עצב המפרישים אורקסין הוא הגורם להופעת הנירדמות. אורקסין הוא נירופפטיד האחראי, בין היתר, על מנגנון שינה-ערות ורעב. מוערך, כי מנגנונים אוטואימוניים מעורבים בהרס תאי העצב המפרישים אורקסין. בספרות קיימות עדויות נסיבתיות הקושרות מצבים אוטואימוניים עם הופעת המחלה. לדוגמה, מדווח על קשר בין נירדמות להימצאות הפלוטיפים סגוליים (ספציפיים) ב-HLA או להימצאות פולימורפיזם בקולטן לתאי  T בקרב החולים. בנוסף, נמצאה עלייה בהיארעות של נירדמות לאחר חיסון כנגד שפעת החזירים –H1N1. בנוסף, דווח על הימצאות נוגדנים עצמוניים בקרב חולים בנירדמות המכוונים כנגד אנטיגן TRIB , המתבטא בתאי עצב המפרישים אורקסין.

יחד עם זאת, עדיין אין תמימות דעים בדבר נכונות ההשערה, שכן טרם הוכח קשר ישיר בין מנגנון אוטואימוני להופעת נירדמות, וניסיונות לטיפול בתרופות אימונומודולטוריות לא הדגימו יעילות משמעותית עד כה. 

אליאס טובי

המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי בני-ציון.  הפקולטה לרפואה – הטכניון – חיפה
תרומבוציטופניה חיסונית היא מחלה אוטואימונית אופיינית, המתפתחת בעיקר בעקבות הרס טסיות דם, לאחר קשירתן על ידי נוגדנים כנגד אנטיגנים שעל פני ממברנת טסיות הדם ובליעתן על ידי מקרופאגים. נוגדנים אלו מסוגלים בנוסף לקשור מגאקריוציטים ולעכב את הבשלתם לטסיות בוגרות בדם ההיקפי. כאשר התרומבוציטופניה נמשכת יותר משנה, היא מוגדרת ככרונית, ולעיתים, כאשר מתרחשים דימומים נשנים, היא מוגדרת כקשה ומחייבת טיפול ממושך בסטרואידים.

אודי נוסינוביץ¹, יהודה שינפלד^1,2

¹המחלקה לרפואה פנימית ב', המרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, ²מופקד הקתדרה לחקר מחלות אוטואימוניות על-שם לאורה שוורץ-קיפ, אוניברסיטת תל-אביב

מחלות לב וכלי דם גורמות לתחלואה ותמותה משמעותיות במדינות המערב. תהליכים אוטואימוניים עשויים לתרום להתפתחות קרדיומיופתיה רחיבנית, אי ספיקת לב, טרשת עורקים, דלקת שריר הלב (מיוקרדיטיס), מחלת לב שִׁגרונית ומחלות נוספות. אוטואימוניות עשויה להתפתח עקב נטייה גנטית, הפרעות חיסוניות, הפרעות הורמונים, זיהומים או גורמים סביבתיים אחרים. טיפול בתרופות מדכאות חיסון, בתרופות נוגדות דלקת, או בתרופות המווסתות את פעילות מערכת החיסון, עשוי לסייע בעתיד בטיפול במחלות לב שונות. במאמר זה נסקר הקשר בין אוטואימוניות לבין מחלות לב וכלי דם.

אפרת מריק-קניג, יהודה שינפלד- מופקד הקתדרה למחלות אוטואימוניות על שם ליאורה שוורץ-קיפ, אוניברסיטת תל-אביב

המח' לרפואה פנימית ב' והמרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

בהקת (Vitiligo) היא ליקוי נרכז המתאפיין בכתמי עור בהירים ובפיזור משתנה על פני העור עקב איבוד מלנוציטים מהאפידרמיס. השערות רבות ומגוונות לגבי האטיולוגיה הועלו על סמך מחקרים קליניים בדגמים של בני אדם ובעלי חיים.

קיימים מספר סוגי בהקת ויטילגו על סמך פיזור הכתמים הבהירים.

מנחם רתם

השירות לאלרגיה, גנחת ואימונולוגיה, מרכז רפואי העמק, עפולה

בתאריך 2-4 בדצמבר 2004 התקיים הכנס השנתי של האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית. בכנס נידונו מיגוון נושאים בתחומי האלרגיה והאימונולוגיה שהוצגו, הן על-ידי המומחים מישראל והן על-ידי אורחים מחו"ל, ובחרתי לדון בכמה מהם.

שאול לב ויהודה שינפלד

קבוצת אנזימי המטלופרוטאינזות – matrix metalloproteinases (MMP) מורכבת מחלבונים הפועלים במשתית החוץ-תאית ותלויים לצורך פעילותם האנזימית באבץ או במתכת אחרת. עד היום זוהו מעל 20 אנזימים במשפחה זו הפעילים ברקמות אדם. ביכולתו של כל אנזים לפרק מרכיב מסוים בריקמת המשתית, דוגמת פרוטאוגליקנים על מרכיביהם, סיבי קולגן מסוגים שונים ומולקולות חלבון אחרות המפעפעות או מופרשות לריקמה. בעבר כונו האנזימים על פי סוג המצע הסגולי שלהם. כך לדוגמה כונה בעבר האנזים המסוגל לפרק אלסטין – אלסטזה, והאנזים המסוגל לפרק קולגן – קולגנזה. אולם כעת השיטה המועדפת היא כינוי האנזים על פי שיטת מיספור ייחודית, המזהה כל אנזים לפי מספר סידורי. כך לדוגמה ניתן לקולגנזה המספר הסידורי 1 ועתה הוא נקרא MMP-1 וכך הלאה עד לאנזים MMP-20. לכל אנזים ממשפחה זו הפועל בריקמה קיים מעכב סגולי המסוגל לווסת את פעילותו.

אלכסנדר גורשטיין, יהודה שינפלד,

היח' לחקר מחלות אוטואימוניות והמח' לרפואה פנימית ב', מרכז רפואי שיבא, תל-השומר והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

פמפיגוס (פ') היא אב-טיפוס של מחלות אוטואימוניות הפוגעות באיבר אחד. מחלה זו, המושרית על-ידי נוגדנים פאתוגניים, גורמת לשלפוחיות בעור ובריריות. האנטיגנים נגדם מכוונים הנוגדנים העצמיים בפ' הם דסמוגלאינים (ד') – גליקופרטאינים המשתתפים בהיצמדות של תאי האפיתל בדסמוזומים. כתוצאה מקשירת הנוגדנים בעור, חלה היפרדות בין תאי האפידרמיס – תהליך המכונה אקנתוליזיס. במקור דווח על שתי צורות של המחלה: פמפיגוס וולגריס (פ"ו) ופמפיגוס פוליאצאוס (פ"פ).

בניגוד למחלות אוטואימוניות אחרות, כגון זאבת אדמנתית מערכתית (SLE), אין הבדל בין המינים מבחינת ההיארעות של פ'. בדרך כלל, אין יותר מבן-משפחה אחד שלוקה במחלה. המחלה מתפרצת לרוב בעשור הרביעי והחמישי לחיים, אם כי דווח על פ' בילדים ובקשישים. פ"ו נפוצה יותר ביהודים ובבני-אדם ממוצא ים-תיכוני. בברזיל קיימת צורה אנדמית של פ"פ הנקראת פוגו סלבגם (Fogo selvagem, פ"ס). על מוקדים של מחלה דומה לזו דווח גם בקולומביה ובטוניסיה. פ"ס היא אנדמית באזורים כפריים בחלק הדרומי והדרום-מזרחי של ברזיל, בייחוד לאורך נהרות. האוכלוסייה באזורים אלה הטרוגנית מאוד מבחינת המוצא והגזע. עד 3.4% מהאוכלוסייה באזורים אנדמיים נגועים בפ"ס. בניגוד לפ"פ, מאובחנת מפ"ס בעיקר בילדים, במתבגרים ובמספר בני-משפחה; עם זאת, אין היא מועברת מאדם לאדם. הגורם הסביבתי התורם להתהוות המחלה טרם נמצא, אך ההתפלגות הגיאוגרפית של פ"ס דומה לזו של הזבוב השחור – Simulium nigrimanum – הנחשב על-ידי התושבים המקומיים למעביר המחלה. ההסתמנות הקלינית וההיסטולוגיה בפ"ס ובפ"פ, זהות.

זיו גיל (1,2), ריבי טאומן (3) , יעקב סיון (3) , אבי אור-אורטרגר (4), שלמה קונסטנטיני (1)

(1) היח' לנירוכירורגיית ילדים, בית-חולים דנה, מרכז רפואי סוראסקי והפקולטה לרפואה סאקלר, תל-אביב, (2) מרכז זלוטובסקי לחקר המוח, הפקולטה למדעי הבריאות אוניברסיטת בן-גוריון בנגב, באר-שבע, (3)מעבדת השינה לילדים והיח' לטיפול-נמרץ ילדים, בית-חולים דנה, (4) המכון הגנטי, מרכז רפואי סוראסקי, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

אכונדרופלזיה היא המחלה הגנטית הנפוצה ביותר מבין המחלות הגנטיות הגורמות להפרעה ביצירת עצם. המחלה מועברת בתורשה אוטוסומית-שולטנית, אולם רוב המקרים נובעי ממוטציה עצמונית. החולים במחלה גנטית זו לוקים בגמדות ובמיבנה אופייני של הגפיים והראש. כמחצית מהחולים באכונדרופלזיה לוקים בתסמינים נירולוגיים בדרגות חומרה משתנות, והסיבוך הקשה ביותר ממחלה זו הוא דום-נשימה פיתאומי, הנובע מלחץ גרמי על גזע-המוח. במאמר זה מדווח על תישעה חולי אכונדרופלזיה שעברו 12 ניתוחים נירוכירורגיים. טווח הגיל של החולים בין 3 חודשים עד 40 שנה. החולים לקו בתסמינים של קושי בהליכה, כאב-גב, חולשת גפיים, אי-שליטה על הטלת-שתן, הפרעות בדיבור ובהתפתחות המוטורית, דום-נשימה בשינה (sleep apnea) וכשל נשימתי מתמשך. ארבעה מהחולים נבדקו במעבדת שינה ונמצא כי הם לוקים בדום-נשימה חסימתי בשינה. בבדיקת תהודה מגנטית (MRI) שבוצעה בתישעה מהחולים הודגם לחץ גרמי על גזע-המוח או חוט-השידרה עקב היצרות הנקב הגדול (foramen magnum), איחוי בסיס הגולגולת עם חוליית הצוואר הראשונה או היצרות של תעלת-השידרה. בחמישה מהחולים הודגמה התרחבות של חדרי-המוח והידרוקן-הראש. בשיבעה חולים בהם הודגם לחץ על גזע-המוח התחתון בוצע ניתוח להרחבה של הנקב הגדול ולמינקטומיה של חוליות הצוואר C1-C2. בשלושה חולים בהם הודגמה היצרות של חוליות עמוד-השידרה הגבי ולחץ על חוט-השידרה, בוצעה למינקטומיה של החוליות המעורבות (T12-L5). שניים מבין החולים נזקקו למספר ניתוחים עקב הישנות מאוחרים של התסמינים הנירולוגיים. לא נדרשו פתיחה של הקשית (dura) או ביצירת דלף (shunt) בין חדרי המוח לחלל הצפק. משך האישפוז הממוצע לחולה היה 6 ימים. במיעקב מירפאתי אחר החולים המנותחים, שנמשך בין 3-24 חודשים לאחר הניתוח (13.5 חודשים בממוצע), נמצא שיפור ניכר בסימנים ובתסמינים ב-8 מתוך 9 החולים שנותחו.  

נדרש מעקב שיגרתי אחר חולים הלוקים באכונרופלזיה החל מגיל הינקות ועד גיל ההתבגרות, על-מנת למנוע תחלואה ותמותה קשים בחולים אלה. במעקב יש לכלול בדיקה נירולוגית ובדיקות תהודה מגנטית תקופתיות. בחולים מבוגרים נדרשת בדיקת דימות רק בקרב אלה הלוקים בתסמינים נירולוגיים טיפוסיים. בחולים שבהם מאובחנים סימנים רנטגניים או קליניים של לחץ על גזע-המוח התחתון, טיפול הבחירה כולל הרחבה בניתוח של הנקב הגדול ולמינקטומיה של חוליות עמוד-השידרה המעורבות. זיהוי וטיפול מוקדמים בילדים ובמבוגרים הלוקים באכונדרופלזיה, יכולים למנוע את הסיבוכים הקשים הקשורים בדחיסת גזע-המוח וחוט-השידרה, ביניהם אי-ספיקה נשימתית, דום-נשימה פיתאומי ומוות.

Kaleidoscopic Autoimmunity

Yehuda Shoenfeld

Unit for Study of Autoimmune Diseases and Medical Dept. B, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University

We describe an 18-year-old girl with idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) who developed chronic active hepatitis following splenectomy that cured the ITP. This is a phenomenon in which an organ belonging to the immune system is resected, which results in cure of one autoimmune disease but in the emergence of another, apparently unrelated, second autoimmune disease. We refer to this phenomenon as kaleidoscopic autoimmunity, explaining that some autoimmune diseases are not induced by autoantigen-driven mechanisms, but rather result from immune dysregulation.

Mixed Uterine Mesodermal Tumors: Clinical and Pathological Characteristics

Samuel Ariad, Alexander Rabinovitz, Ilana Yanai-Inbar, Benjamin Piura

Depts. of Oncology and of Pathology, and Gynecology-Oncology Unit, Soroka Medical Center and Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, Beer Sheba

During 1971-1996, 17 patients with mixed mesodermal uterine tumors were treated. Average age at diagnosis was 67.3 years, 12/17 were of European and 5/17 of Afro-Asian extraction. The overall 5-year survival was 21%. 10/17 patients had mixed mesodermal tumors with a heterologous mesenchy-mal element, and 7/17 had a homologous mesenchymal element (carcinosarcoma). 6/17 had another primary malignancy, including breast cancer (3/17), bilateral metachronous breast tumor (2/17), and malignant lymphoma of the neck region (2/17). All 3 with breast cancer had previously been treated with tamoxifen. 1 had simultaneous mesodermal tumor and ovarian thecoma. Simultaneous autoimmune manifestations occurred in 2/17, including thrombocytopenic purpura in 1, and myasthenia gravis in another. Mesodermal tumor of the uterus is a relatively rare malignancy with aggressive behavior and poor prognosis. It also had unusual associations with other primary tumors, hormonal treatment, and autoimmune manifestations.