תוצאת חיפוש

הקדמה: דחיית שתל היא אתגר מרכזי בטיפול במושתלי לב. הדחייה מסווגת מבחינה פתופיזיולוגית לדחייה ברמת התא המתווכת על ידי לימפוציטים, ודחייה הומורלית [1] המתווכת על ידי נוגדנים. נתמקד במאמר זה בדחייה הומורלית המתווכת על ידי נוגדנים המכוונים כנגד אנטיגנים של התורם על פני האנדותל בלב המושתל, לרוב  נוגדנים מקבוצת ה-HLA. הנוגדנים גורמים לדלקת ולנזק לשריר הלב, ובסופו של דבר לפגיעה בתפקוד שריר הלב (מיוקרד) וכן למחלה כלילית בלב המושתל. אבחנת דחייה הומורלית מתבססת על ממצאים פתולוגיים הנצפים בביופסיה של שריר הלב ועל בדיקה סרולוגית. האבחנה הפתולוגית מורכבת משילוב של ממצאים היסטולוגיים ואימונו-היסטוכימיים. הבדיקה הסרולוגית בודקת הימצאות נוגדנים כנגד אנטיגנים של התורם. עקרונות הטיפול בדחייה הומורלית כוללים סילוק או הוצאה מכלל פעולה של הנוגדנים הפתולוגיים, מניעת יצירה של נוגדנים חדשים ועיכוב מסלולי דלקת תלויי לימפוציטים מסוג B ו-T. קו הטיפול הראשון כולל סטרואידים במינון גבוה, גלובולין אנטי-תימוציטי, אימונוגלובולין לתוך הווריד, פלזמפרזיס וריטוקסימאב.

מפרשת החולה: גבר בן 48 אשר עבר השתלת לב מוצלחת ולאחר שנה וחצי החל לפתח דחייה הומורלית קשה יחד עם מחלה כלילית בלב המושתל. ההסתמנות הקלינית הייתה אי ספיקת לב קשה ואירועים כליליים חוזרים. החולה טופל בקו הטיפול הראשון ובהיעדר תגובה קיבל גם טיפול בפוטופרזיס ובורטזומיב, אך ללא הועיל. טיפולים אגרסיביים יותר שיעילותם מוטלת בספק לא היו מעשיים לנוכח מצבו הרפואי הקשה של המטופל, שהסתיים בפטירתו. 

צעירה בריאה בת 25 שנים, ממוצא אשכנזי, פיתחה פעילות יתר של בלוטת התריס במהלך טיול בפרו.

במהלך הטיול החלה לקבל טיפול במרקפטיזול במינון 30 מ"ג ביום ואטנולול במינון 100 מ"ג ביום.

כעבור כשבועיים, עם שובה לישראל, בהיותה כבר עם תריסיות-יתר, פיתחה אירוע בודד של היפוגליקמיה תסמינית עם ערך גלוקוזה בגלוקומטר של 50 מ"ג/ד"ל ותגובה חיובית לנטילת סוכר זמין.

בספרות פורסמו פרשות חולים, בעיקר בקרב אוכלוסייה אסיאתית, על הופעת נוגדנים כנגד אינסולין בעקבות טיפול בתרופות שונות, ביניהן מרקפטיזול, והתופעה עלולה לגרום להיפוגליקמיה שלרוב חולפת בהפסקת הטיפול התרופתי האחראי לתופעה.

בפרשת החולה במאמרנו, רמות האינסולין האנדוגני נמצאו גבוהות יחסית לרמות הגלוקוזה, אך לא נמצאו נוגדנים לאינסולין.

גורמים רבים ומגוונים עשויים להשפיע על תפקודה של מערכת החיסון. נהוג לסווג גורמים אלו לשלוש קבוצות עיקריות: גורמים תורשתיים, סביבתיים והורמונאליים. כאשר גורמים המשפיעים על מערכת החיסון חורגים מהשפעתם הפיזיולוגית התקינה, בנוטים לכך מבחינה תורשתית, עלולה להתפתח מחלה אוטואימונית, ובהמשך אף לימפומה. נגיפים הם חלק משמעותי מהגורמים הסביבתיים המשפיעים על מערכת החיסון. עדויות מצטברות לגבי יכולתו של נגיף ה-COVID-19 להשרות גירוי-יתר של מערכת החיסון, וכך להוביל ליצירת נוגדנים עצמיים שעלולים לגרום לטרום מחלה אוטואימונית. השפעה זו של נגיף הקורונה נגרמת בעקבות שתי דרכי פעולה עיקריות: הראשונה, יכולתו לגרום לגירוי-יתר של מערכת החיסון, השנייה, דמיון מולקולארי בין הנגיף לבני אדם. ברבים מהמקרים המתועדים, מודגמת הנטייה של חולי קורונה במצב קשה לפתח נוגדנים עצמיים מרובים שקיימים במגוון מחלות אוטואימוניות, כגון: נוגדנים כנגד מרכיבי גרעין, כנגד פוספוליפידים ורבים נוספים. יתרה מכך, דווח על חולי קורונה רבים שפיתחו מחלות אוטואימוניות. נודעת חשיבות רבה להכרת תופעות אלו בהמשך התמודדותנו עם המגפה.

פוליאנגאיטיס מיקרוסקופית היא מחלה דלקתית אוטואימונית נדירה, המתאפיינת בדלקת נמקית בכלי הדם של מערכות שונות עם הסתמנות אופיינית אשר לעיתים מחקה הסתמנות קלינית של מחלות אחרות. התפתחות וחומרת המחלה יכולות להיות מקלה עד קשה מאוד, עם תהליך דרמטי עד למוות לעתים.

אנו מתארים שלוש פרשות חולים שאובחנו וטופלו במחלקה פנימית אחת בארבע שנים.

חולה אחת הציגה הסתמנות קלינית של לייפת ריאתית ראשונית, הפוליאנגאיטיס המיקרוסקופית אובחנה לאחר התפתחות אי ספיקת כליות. טופלה מבחינת מחלת הכליות בהצלחה, אך מחלת הריאות התקדמה עד אי ספיקה נשימתית ותמותה.

פרשת חולה שנייה היא של חולה עם תסמינים כלליים של בצקת ברגליים חולשה ומדדי דלקת שלאחר שירדה במשקל, פיתחה מונונויריטיס מולטיפלקס, אובחנה וטופלה בהצלחה.

פרשת חולה שלישית היא מטופל שלקה בפוליאנגאיטיס מיקרוסקופית ואי ספיקת כליות סופנית שטופל בציקלופוספמיד וריטוקסימאב ללא טיפול מונע ברספרים שהומלץ. הוא פיתח סיבוך של Pneumocystis jirovecii ונפטר למרות טיפול

בולוס פמפיגואיד היא מחלה שלפוחיתית אוטואימונית שכיחה המתאפיינת בהפרדה תת אפידרמית ופוגעת בעיקר בקשישים. מדווח במאמרנו על חולה בן 78 שנים הלוקה בבולוס פמפיגואיד, לאחר כישלון טיפולים מקובלים למחלה זו בסטרואידים מקומיים פוטנטיים, בטטראציקלינים, בפרדניזון ובאזאטיופורין. לאחרונה, דווח על טיפול מוצלח באומליזומאב לחולי בולוס פמפיגואיד. אומליזומאב הוא נוגדן חד שבטי ל-IgE המשמש לטיפול בגנחת הסימפונות ובחרלת כרונית, וידוע בפרופיל הבטיחות הגבוה שלו. טיפול באומליזומאב בחולה זה עם בולוס פמפיגואיד עמיד, הביא לנסיגה משמעותית ומהירה במחלתו.

הטיפול בתרופות ביולוגיות מסוג נוגדי TNFα כגון infliximab וadalimumab- בילדים הלוקים במחלות מעי דלקתיות גבר מאוד בעשור האחרון. מחקרים רבים במבוגרים ובילדים העלו קשר ישיר בין רמת התרופה הביולוגית בדם לתוצאים רבים בקרב חולים אלו, והוכח שקיימת חשיבות רבה למדידת רמת התרופה ורמת הנוגדנים כנגד התרופה במצבים שונים של חוסר תגובה לטיפול. בסקירה זו מפורטות ההמלצות של האיגוד לגסטרואנטרולוגיה ילדים, בהן ההוריות למדידת רמת תרופות מסוג נוגדי TNFα ונוגדנים כנגדם בילדים עם מחלות מעי דלקתיות. ההמלצה על בדיקות אלו תינתן אך רק על ידי גסטרואנטרולוג ילדים במצבים של עדות לדלקת פעילה על סמך ממצאים קליניים, ממצאי מעבדה, ממצאים אנדוסקופיים או ממצאים בבדיקות דימות. בנוסף אנו ממליצים, כי בזמן הפוגה קלינית וביוכימית ניתן יהיה למדוד רמת תרופה ונוגדנים פעם בשנה. אנו סבורים כי יישום המלצות אלו ייטיב את הטיפול בילדים הלוקים במחלות מעי דלקתיות.

הקדמה: דלקת מוח אוטואימונית מתבטאת לרוב בהופעה חדה וסוערת של פסיכוזה, הפרעת זיכרון ופרכוסים, אך מנעד ההסתמנויות הוא רחב ומגוון. זיהוי נוגדנים כנגד מרכיבים תוך תאיים, תעלות יונים ומרכיבים של פני שטח התא, הוביל להתקדמות בהבנת הפתופיסיולוגיה שבבסיס דלקת מוח אוטואימונית ובאבחון המחלה. טיפול מוקדם בתסמינים ממזער נזק עצבי ארוך טווח, ולכן מודגשת חשיבות האבחנה המוקדמת.

מטרות: סקירת חולים בדלקת מוח אוטואימונית שאושפזו במחלקתנו, לשם אפיון המהלך הקליני והמעבדתי ולגיבוש המלצות לאבחון, תוך התייחסות לקריטריונים הקיימים בספרות כיום. 

שיטות מחקר: בעבודה רטרוספקטיבית זו נסרקו תיקיהם של מטופלים עם אבחנה של דלקת מוח אוטואימונית שטופלו במחלקתנו בין השנים 2018-2008. נכללו מטופלים שעמדו בקריטריונים לאבחנה מוחלטת או משוערת בהתאם למהלך הקליני, ממצאי בדיקות העזר והימצאות נוגדנים אופייניים.

תוצאות: 27 מטופלים עם אבחנה של דלקת מוח אוטואימונית טופלו במחלקתנו בין השנים 2018-2008. לשיעור של 74% מהמטופלים הייתה הפרעת זיכרון אופיינית ול-70% פרכוסים. פסיכוזה נצפתה ב-37% מהמטופלים, אך ב-63% מהמטופלים דווח על שינוי התנהגותי. בקרב 59% מהם נמצא נוגדן כנגד קולטנים המבוטאים על פני שטח התא בנוזל השדרה. במחצית לערך מהמטופלים הודגמו שינויים בבדיקת תהודה מגנטית (59%) וב-33% פלאוציטוזיס בנוזל השדרה. על אף טיפול נוגד חיסון, 63% מהמטופלים נותרו עם חסרים נוירולוגיים.

מסקנות, דיון וסיכום: האבחנה של דלקת מוח אוטואימונית מתבססת בעיקרה על אופן הסתמנות המחלה, ובמקרים רבים נעדרת תימוכין בבדיקות העזר. חשד קליני גבוה והיכולת לקבל החלטה טיפולית בתנאי חוסר ודאות מאפשרים מתן טיפול בעתו והפחתת תחלואה נוירולוגית ארוכת טווח בחולים אלו. בנוסף, מודעות לאבחנה ובירור מתאים מאפשרים זיהוי של מטופלים שהסתמנותם אינה טיפוסית.

את"ח ראשונית היא מחלה נרכשת של מערכת החיסון שבה יש מיעוט טסיות למיקרול' (פחות מ-100,000/מיקרול') הנגרם עקב ייצור נוגדנים עצמיים כנגד טסיות, הרס טסיות בתיווך תאי T במערכת הרטיקולו-אנדותלית, והפרעה בתפקוד מגקאריוציטים בלשד העצם (bone marrow). תסמיני מחלה כוללים דימומים נקודתיים, ארגמנת, דימום בריריות, ולעיתים נדירות אף דמם תוך-גולגולתי קטלני וכן פגיעה באיכות החיים. קיים מגוון רחב של התבטאות הדמם, ולא ברור מי מהחולים ידמם, מתי, ובאיזה איבר. מטרת הטיפול היא למנוע דמם חמור או דמם מסכן חיים. הטיפולים המוצעים כיום מיועדים לפגוע בפתופיזיולוגיה של המחלה, כולל הפחתת ייצור נוגדנים עצמיים (הפחתת התהליך האוטואימוני), שינוי פעילות תאי T (הארכת חיי הטסיות), וגרייה של ייצור טסיות. האיגודים להמטולוגיה ומחלות קרישת הדם פרסמו קווי מנחים לטיפול בחולי ארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית, וטיפול קו ראשון נועד לעכב ייצור נוגדנים עצמיים והרס טסיות, הקו השני כולל תרופות המשפיעות על מערכת החיסון וכריתת טחול, והקו השלישי נועד לעורר יצירת טסיות על ידי המגקאריוציטים. הטיפולים החדשים מערערים את הסדר המקובל בספרות של קווי הטיפול. כמו במצבים אחרים, יש לבחור באופן מותאם אישית את הטיפול בחולה בארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית בהתאם לגילו, אורח חייו, מחלות הרקע ושיתוף הפעולה שלו עם הטיפול.

מדי פעם אנו סוקרים את שני כתבי העת של ההסתדרות הרפואית בישראל (הר"י), המספקים תמונה מקיפה על מצב המחקר הרפואי בישראל. עיון בגיליונות כתב העת IMAJ נותן תמונה מייצגת של דמות המחקר הרפואי בישראל. בעבר עסקנו במספר נושאים שנדונו בכתב העת IMAJ, וביניהם ניתן למנות את הבאים: ייצוג מגוון המרכזים הרפואיים והמחקריים בישראל ב- IMAJ; שיתוף פעולה בין מרכזים רפואיים-מחקריים בישראל והאופן שבו הוא מתבטא בכתב העת; ביטוי לשיתוף פעולה בין מרכזים ומדענים ישראלים וזרים. התייחסות כתב העת לנושאים רפואיים ייחודיים לישראל. בשנת 2015 סקרנו את המחקרים הרפואיים המייצגים את המחקר הרפואי בישראל כפי שהתבטאו בכתב העת IMAJ בשנת 2014, ועתה אנו סוקרים את המחקרים שהתפרסמו בשנת 2017 בכתב עת זה.

אופיר אלאלוף, אורי אלקיים

המכון לרימטולוגיה, מרכז רפואי סוראסקי, תל אביב

מחבר מכותב:

אופיר אלאלוף, המכון לרימטולוגיה, מרכז רפואי סוראסקי

דלקת מיפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis) פוגעת בכ-1% מהאוכלוסייה, ומאופיינת בדלקת ובנזק למיפרקים. יעילות הטיפול בתרופות המשנות מהלך מחלה (Disease modifying drugs-DMARDs) בהפחתת פעילות המחלה והתקדמותה, עם שיפור בתסמינים ועצירת הנזק למבנה המיפרק, הוכחה. יעילות הטיפול עולה ככל שהוא ניתן בשלב מוקדם יותר של המחלה, ייתכן שעקב עומס מופחת של תאי דלקת ומנגנון המחלה שטרם השתרש. הפוטנציאל הטיפולי בשלב המוקדם של המחלה והיכולת למנוע נזק הובילו להתעניינות מוגברת בתקופת המחלה המוקדמת.

במחקרים רבים הודגמה תקופה טרום קלינית המקדימה את ההתפתחות הקלינית של דמ"ש, והסברה הקודמת כי המחלה מתחילה בזמן הופעת התסמינים אינה מקובלת כיום. מתברר כי שנים רבות לפני הופעת הדמ"ש חלה עלייה של סמנים ביולוגיים שונים כולל נוגדנים עצמיים, תקופה זו נקראת "דלקת מיפרקים שגרונתית טרום קלינית". בשלב הטרום קליני, ניתן לאתר נוגדנים עצמיים הכוללים את הגורם השגרונתי (Rheumatoid factor-RF), ונוגדנים נגד חלבונים שעברו ציטרולינציה (Antibodies to citrullinated protein antigens – ACPAs) במקביל לנוגדנים נוספים ועלייה במדדי דלקת. המימצאים הללו, בשילוב עם מידע נוסף שהצטבר על גורמים גנטיים וסביבתיים, מצביעים על מודל התפתחות מחלה: צבר גורמים התורמים להיווצרות תהליך אוטואימוני המתרחב ומתעצם לאורך הזמן, עד שהוא מגיע לנקודה קריטית שבה מתפתחת מחלה קלינית.

¹ דמ"ש – דלקת מיפרקים שגרונתית.

יולנדה בראון-מוסקוביץ'^1,2, אמיר דגן¹ , כוכבה טולדנו^1,2, דורון מרקוביץ¹, עמאר ספורי¹, רימה בישארה-גרזוז¹, מוחמד נפאע^1,2, אלכסנדר רוזין^1,2, מנחם נהיר^1,2, אלכסנדרה בלביר-גורמן^1,2

1. היחידה לרימטולוגיה על שם ב' שיין, רמב"ם – הקריה הרפואית לבריאות האדם, ²הפקולטה לרפואה רפפורט, טכניון, חיפה

הקדמה: רמות גבוהות של נוגדנים לאינפליקסימאב (נוגדן חד שבטי ל-αTNF, IFX) עלולות לגרום לירידה משמעותית ברמות IFX ולאובדן יעילות התרופה.

מטרות: להעריך את ההשפעה של מדידת רמות IFX ורמות הנוגדנים לתרופה בטיפול של מחלות שיגרון (ראומטיות(.

שיטות מחקר: רמות של IFX נמדדו באמצעות ELISA, רמות הנוגדנים ל-IFX נמדדו אף הן בשיטת ELISA, עם תבחין כנגד שרשרת למבדה אנושית. נבדק האם קיימת התאמה בין התוצאות לפעילות מחלת המיפרקים (בחולים מגיבים וחולים שאינם מגיבים לטיפול).

תוצאות: 144 בדיקות לIFX- בוצעו ב-91 חולים (גיל ממוצע 50.2 שנים ומשך המחלה 9.9 שנים). בין מגיבים (57 חולים) היו הרמות של IFX גבוהות יותר באופן משמעותי בהשוואה ללא מגיבים (34 חולים) [ממוצע (חציון) 4.2 מק"ג/מ"ל ((2.3 לעומת 1.1 מק"ג/מ"ל ([(0.45, רמות הנוגדנים ל-IFX במגיבים – 4.59 (1.0) היו נמוכות יותר באופן משמעותי בהשוואה ללא מגיבים – 13.1 (6.1). רמות גבוהות של הנוגדנים לתרופה ניבאו הפסקת IFX ב-8.8% מגיבים וב-55.9% בקרב לא מגיבים לטיפול. בחולים שלא הגיבו, שבהם רמות התרופה והנוגדנים היו נמוכות, קיצור מרווחי הטיפול הביא לשיפור משמעותי במצבם. בקרב יותר מ-28% מהמטופלים, בדיקות הדם השפיעו על החלטות בנוגע להמשך הטיפול.

מסקנות: בדיקות רמת IFX ורמות נוגדנים חיסוניים לתרופה מספקות מידע שימושי וכלי מנחה במהלך טיפול במחלות שיגרון עם תגובה קלינית לא מספקת. חולים עם רמות IFX נמוכות ורמות נמוכות של נוגדנים לתרופה, עשויים להפיק תועלת מהעלאת מינון התרופה או מהפחתת המרווחים בין הטיפולים. לעומת זאת, בחולים עם מחלה פעילה, רמות IFX זניחות ורמות גבוהות של נוגדנים, יש לשקול מעבר לטיפול ביולוגי אחר, עם מנגנון פעולה שונה.

סיגל אייזנר¹, יעקב אורלין², אביתר נשר¹, ודים מז'יבובסקי¹, מיכאל גורביץ'¹ , רחל מיכוביץ'¹, רותי רחמימוב³, איתן מור¹

¹מחלקת השתלות, בית חולים בילינסון, ²בנק הדם ³והמכון הנפרולוגי, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה, מסונף לפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל אביב

עם הכנסת טיפולים חדשניים נפרץ מחסום ההתאמה בסוג הדם בביצוע השתלות כליה. דיווחים בספרות מהעשור האחרון מוכיחים שיעור הצלחה דומה בביצוע השתלות אלו לשיעור ההצלחה בהשתלות תואמות בסוג הדם. המטרה בעבודה שלנו היא לסכם את הניסיון הראשוני בביצוע השתלות כליה שאינן תואמות סוג דם במרכז הרפואי רבין.

שיטות: בתקופה שבין 3.2010 עד 4.2015, 22 חולים מבוגרים עם PRA 0% עברו השתלה מתורם חי שאינה תואמת סוג דם. נערכה השוואה ל-325 השתלות מתורם חי מסוג דם תואם, שבוצעו במקביל באותה תקופה. הטיפול לנטרול נוגדנים כלל מתן ריטוקסימב (375 מ"ג/ק"ג/מ²) וכן שלושה מחזורי שחלוף פלסמה ומתן IVIG (0.5 ג'/ק"ג). נערכה השוואה בין שתי הקבוצות לגבי שיעורי ההישרדות של השתל והחולים, הדחייה ותפקוד הכליה לאורך המעקב לאחר ההשתלה.

תוצאות: שיעורי הישרדות השתל ב-1, 3 ו-5 שנים בקבוצת המחקר היו 95.5%, בעוד ששיעורי ההישרדות בקבוצת הבקרה לאחר הוצאת איבוד שתל בשל תמותת החולה, היו 99.4% בשנה הראשונה ו-97.9% ב-3 ו-5 שנים, בהתאמה (p=ns). שיעור ההישרדות החולים בקבוצת המחקר באותם מרווחי זמן היה 100%, בעוד שבקבוצת הבקרה היו שיעורי ההישרדות המקבילים 100%, 98.3% ו-97.5%, בהתאמה (p=ns). בקבוצת המחקר, בשני חולים (9.1%) הייתה דחייה הומורלית, אחד מהם איבד את השתל, בהשוואה לשתי דחיות בלבד (0.85%) בקבוצת הבקרה (p<0.05). לא היה הבדל משמעותי בין שתי הקבוצות בתפקוד שתל הכליה לאורך המעקב.

מסקנות: השתלת כליה מתורם חי ללא התאמת סוג דם היא אפשרות נוספת להשתלה המאפשרת תוצאות מצוינות. בהשתלות אלו נדרש ניטור צמוד של רמת הנוגדנים בדם לאחר ההשתלה, כדי להגיב בהקדם לעלייתם ולמנוע הופעת דחייה קשה.

יהל סגל, מתילד ורסיני, יהודה שינפלד

המרכז למחלות אוטואימוניות זבלדוביץ', תל השומר, רמת גן

באזורים שבהם נפוצים זיהומים בתולעים, שכיחותן של מחלות אוטואימוניות נמוכה. תצפית זו היא הרקע לתיאוריית הגהות (Hygiene), הטוענת כי מזהמים שונים, אשר היו מצויים באופן טבעי בסביבת האדם, הם בעלי השפעה מווסתת על מערכת החיסון, ולפיכך היעלמותם של מזהמים אלו הובילה לעלייה בשכיחות המחלות המתווכות על ידי מערכת החיסון, בהן מחלות אלרגיות ואוטואימוניות. על בסיס תיאוריה זו, נערכו מספר מחקרים שהודגם בהם כי לתולעים השפעה מווסתת ומדכאת על מערכת החיסון, הנוגעת הן למערכת החיסון הנרכשת והן למערכת החיסון מלידה. בעקבות זאת, נבחן הפוטנציאל הטיפולי שבמתן תולעים עבור מחלות אוטואימוניות שונות, בהן מחלת מעי דלקתית, דלקת מיפרקים שיגרונתית, טרשת נפוצה וזאבת אדמנתית מערכתית. במחקרים שונים בדגמי עכברים הודגם, כי מתן רכיבי תולעים כטיפול מונע עשוי למנוע במידה מסוימת התפרצות של המחלות, וכן הודגמה השפעה חיובית על ביטוי המחלה, רמת הסיבוכים ושיעור התמותה ממחלות אלו. בפרט נמצאה יעילות טיפולית למולקולה סינתטית המורכבת מ-Phosphorylcholine (ממקור התולעת A. vitea) במישלב עם החלבון Tuftsin אשר מיוצר בתאי הטחול באדם. תגליות אלו מצביעות על ערוץ מחקר חדש לפיתוח תרופות למחלות אוטואימוניות על בסיס רכיבי תולעים.