תוצאת חיפוש

מספר חולי סוכרת מסוג 2 נמצא במגמת עלייה ניכרת ברחבי העולם עקב השמנת יתר והרגלי תזונה לקויה. מחלת הסוכרת נחשבת לגורם העיקרי למחלות כליות סופניות. 40% מהמטופלים ברחבי העולם יזדקקו לטיפול חליפי בדיאליזה או השתלת כליה בטווח של עשרים שנים ממועד אבחון הסוכרת. נפרופתיה סוכרתית בשלב מוקדם מאופיינת בסינון יתר עקב היפרגליקמיה עם מיקרו-מאקרו אלבומינוריה עד פרוטינוריה. בהמשך, עם הזמן מופיע יתר לחץ דם, ירידה בקצב סינון הפקעיות (GFR) עד למחלת כליות סופנית.

היפרגליקמיה גורמת לעומס חמצוני מוגבר המתבטא ביצירת רדיקלים חופשיים (ROS) ובשינויים בחילוף החומרים (פחמימות, שומנים וחלבונים). בנוסף, היא גורמת לפעילות יתר של מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS) בכליה. לאחרונה חלה התעניינות מוגברת בתהליך האוטופגיה autophagy)) ובמיוחד Autophagy related 5 (Atg5). רמת החלבון ו/או ביטוי הגן Atg5 המקודד לחלבון זה ונחשב לגן מרכזי בבקרת תהליך האוטופגיה. ירידה בפעילות האוטופגיה עלולה להוביל לסיבוכי סוכרת אופייניים כגון מחלת כליות ורשתית סוכרתית. כאשר רמת הגלוקוזה בדם תקינה, אוטופגיה מהווה מנגנון הגנה חשוב ביותר בתאי האפיתל בכליה, ובכללם הפודוציטים, תאי האבוביות והמזגיום.

משפחת התרופות החדשות בשימוש נרחב לאחרונה ה-SGL2Tis מפחיתים את סינון הפקעיות האופייני להיפרגליקמיה. מחקרים פרה-קליניים וקליניים המתמקדים בטיפול ב-SGLT2I הוכיחו בעקביות הפחתה באלבומינוריה ושמירה על תפקוד הכליות. עיכוב SGLT2 עשוי להוביל לשינויים מולקולריים חיוביים בתאים פודוציטים ובתאי האבובית הקריבנית (פרוקסימלית). כמו כן, קיימת אפשרות כי עיכוב SGLT2 עשוי להשפיע ישירות על אוטופגיה בסיסית בפודוציטים ובתאי PCT באמצעות חלבון.Atg5

מטרת הסקירה שלנו היא לחדד חשיבות התחלת טיפול תרופתי ממשפחת בולמי ספיגת נתרן סוכר באבובית הקריבנית של הכליה כקו ראשון בנפרד או במשלב עם תרופות אחרות

בשנת 2015 התפרסם מחקר ה-MPA-REG  שבדק את בטיחות התרופה empagliflozin בחולי סוכרת. תרופה זו מעודדת הפרשת גלוקוזה בשתן דרך עיכוב הנשא המשותף לגלוקוזה ונתרן מסוג 2 (SGLT2) –המתבטא בתאי המקטע הראשון של האבובית הקריבנית (proximal tubule) בכליה. המחקר בוצע כחלק מהדרישות הרגולטוריות להוכחת בטיחות קרדיווסקולרית של תרופות לטיפול בסוכרת. אולם להפתעת קהילת החוקרים והרופאים, נמצא כי נוסף על היותה בטוחה, התרופה גם יעילה בהפחתת תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ובהורדת סיבוכי כליה, בהשוואה לאינבו. מחקר זה היה סנונית ראשונה שבישרה את הגעתם של מחקרים שהדגימו, כי תרופות נוספות ממשפחת מעכבי SGLT2 משפרות תוצאים קרדיווסקולריים ותוצאי כליה במגוון רחב של אוכלוסיות עם סוכרת – החל מאוכלוסיות שבהן רוב החולים עם תפקודי כליה תקינים (מחקר ה-DECLARE-TIMI 58), המשך במטופלים עם מחלת כליות בשלב מוקדם עד בינוני (ה-EMPA-REG וה-CANVAS) וכלה באוכלוסיות עם אי ספיקת כליות כרונית בדרגה 3 ופרוטאינוריה (ה-CREDENCE). לאחרונה אף מצטברות עדויות ליעילותן הקרדיווסקולרית ולכליה באוכלוסיות נוספות בסיכון גבוה עם או ללא סוכרת: חולים עם אס"כ פרוטאינורית (DAPA-CKD), או עם אי ספיקת לב ומקטע פליטה ירוד (ה-DAPA-HF וה-EMPEROR-Reduced). בסקירה זו נעסוק במחקרי התוצא הגדולים שבדקו את מעכבי ה-SGLT2 בהיבט של הכליות. נדון באוכלוסיות השונות שנבדקו, בהגדרות תוצאי הכליה בהיררכיה של תוצאי הכליה במחקר, בממצאים ובמסקנות. לסיום, נדון בקצרה במנגנונים המוצעים להגנת התרופות על הכליות, וכן בקשר שבין תוצאי הכליה לבין התוצאים הקרדיווסקולריים

אמיר דגן¹, ברכה דגן², גד סגל¹

¹מחלקה פנימית ט', מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן, ²מירפאת סוכרת בקהילה, מרכז בריאות "עומר", שירותי בריאות כללית, עפולה

מעכבי ה-SGLT2 (Sodium Glucose co-Transporter 2 Inhibitors) מהווים קבוצת תרופות חדשה הניתנת כטיפול בסוכרת סוג 2. תרופות אלה מפריעות לתהליך הספיגה מחדש של הגלוקוזה באבובית הקריבנית בכליה, ובכך גורמות לשיתון מוגבר של גלוקוזה ומים. תרופות מקבוצה זו נמצאו יעילות בהפחתת רמות ההמוגלובין המסוכרר במחקרים כפולי סמיות, הן כתרופה יחידה וגם במישלב עם תרופות נוספות לסוכרת הפועלות במנגנונים אחרים. תרופות המעכבות את החלבון SGLT2 אינן מעלות את הסיכון להיארעות היפוגליקמיה ומתאימות גם למישלב עם אינסולין. מנגנון הפעולה הייחודי שלהן, המסתמך על סינון פקעיות הכליה,  הופך אותן בלתי מתאימות כטיפול בחולי סוכרת הלוקים, במקביל, גם באי  ספיקת כליות בינונית עד חמורה. השפעת הלוואי העיקרית המיוחסת לקבוצת תרופות זו היא היארעות מוגברת של זיהומים בדרכי המין והשתן. בסקירה זו, מפורטת הפתופיזיולוגיה שאליה מתייחס מנגנון הפעולה של התרופות החדשות, מובאות העדויות ליעילותן ומוצג מכלול השפעות הלוואי העיקריות של תרופות אלו.