חולה בן 81 שנים, הסובל מפרפור פרוזדורים, לאחר השתלת קוצב והחלפת מפרק ירך, אושפז באבחנה של דלקת ריאות. במהלך האשפוז אובחן אלח דם מסטפילוקוק זהוב עם עדות לזיהום בשתל הירך, אשר בגינו טופל באוקסצילין.



כשבועיים לאחר מכן הופיעה תפרחת כתמית שעירבה את רוב שטחי גופו. הנגעים הפכו לשלפוחיות שהתייבשו והותירו קילוף של העור, בהסתמנות התואמת תגובת רגישות יתר מאוחרת לתרופה. אטיולוגיות אפשריות אחרות לתפרחת נשללו. הטיפול האנטיביוטי הומר לצפמיזין, מאחר שבניגוד לתגובות אלרגיות מיידיות לתכשירים בטא-לקטמים, תגובות מאוחרות לפניצילין לרוב אינן צולבות לתרופות ממשפחת הצפלוספורינים. עם החלפת הטיפול, במקביל לנסיגה של התגובה הקשה בעור, חלה החמרה בתפקוד הכליות, אשר לאחר בירור מקיף הסתברה כתגובת רגישות יתר מאוחרת לצפלוספורין.



רגישות יתר לפניצילין ותרופות אחרות מקבוצת בטא-לקטמים מדווחת ב-10% מהאוכלוסייה ומאוששת בתבחינים אלרגיים ייעודיים רק בכ-1/10 ממקרים אלה.  תגובות רגישות יתר מאוחרות שכיחות יותר מתגובות של רגישות יתר מיידית, ומופיעות תוך ימים ועד שבועות מהחשיפה לתרופה  האנטיביוטית. תגובות אלה מסווגות כרגישויות מסוג II-IV על פי סיווג  ג'ל-קומבס, ותגובה מסוגIV  היא השכיחה יותר בפרשת חולה ייחודית זו, מוצגות שתי תגובות מאוחרות לשתי תרופות שונות, אשר הופיעו באותו החולה במהלך אשפוז אחד, אשר מעלה את החשיבות של אפיון תגובות רגישות יתר שונות לתרופות ממשפחת הבטא-לקטמים.



קיימת חשיבות מכרעת לאבחנה של רגישות יתר, היות שהתגובה מסכנת חיים, ובו זמנית, הפיכה במרבית המקרים שבהם הוחלט על  הפסקת הטיפול התרופתי.

יובל טל¹, אלון הרשקו^2,3, ארנון ברוידס⁴, אילן אשר⁵ , טלי שטאובר², רונית כהן-קונפינו^2,3, ננסי אגמון-לוין⁶*

¹היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי הדסה עין כרם, ירושלים, ²היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא, ³הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, תל-אביב יפו, ⁴המירפאה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית בילדים, מרכז רפואי סורוקה, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת בן גוריון,  באר שבע, ⁵היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי קפלן, רחובות,  ⁶מרכז זבלודוביץ למחלות אוטואימוניות,  מרכז רפואי שיבא, תל השומר, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב,

*המלצות אלה נוסחו על ידי ועדת התרופות של האיגוד לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, ואושרו לפרסום לאחר סקירה של חמישה מבכירי האיגוד לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית:

פרופ' אילן דלאל, המרכז הרפואי וולפסון, חולון.

פרופ' מאיר שליט, המרכז הרפואי הדסה עין כרם, ירושלים.

פרופ' שמואל קיויתי, המרכז הרפואי סורסקי, תל אביב.

ד"ר שי כהן, המרכז הרפואי כרמל, חיפה.

פרופ' אהרון קסל, המרכז הרפואי בני ציון, חיפה.

רגישויות יתר מהוות חלק קטן מכלל התגובות הבלתי רצויות לתרופות. תגובות אלו הן בלתי צפויות והן תוצאה של שפעול מערכת החיסון. משפחת התרופות נוגדות הדלקת שאינן סטרואידים היא אחד הגורמים השכיחים ביותר לתגובות רגישות יתר שכאלה. כיום ניתן להעריך ולקבוע עבור מרבית המטופלים האם הם לוקים ברגישות לתרופה מסוימת, והאם יוכל המטופל ליטול תרופה החשודה כגורמת לתגובה ו/או תרופות הדומות לה באופן מבני. אבחון רגישות לתרופות בכלל ולתרופות ממשפחת נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים בפרט מחייב הערכה קלינית וביצוע תבחינים סגוליים ו/או תבחיני תגר במירפאה לאלרגיה. אבחון זה מפחית מחד גיסא את הסיכון לתגובות מסכנות חיים בחשיפה נשנית, ומאפשר מאידך גיסא לעיתים קרובות טיפול בתרופות נחוצות אלו גם בחולים שהגיבו לתרופה מאותה משפחה.

תגובות רגישות יתר לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים עלולות להיות מיידיות או מאוחרות. התגובות המיידיות מסווגות לשני תת סוגים הנבדלים האחד מהשני במנגנון פעולתם. קרי, תגובות מיידיות המתווכות על ידי  IgE הן התגובות האלרגיות ה"אמיתיות" ותגובות מיידיות הנגרמות כתוצאה מעיכוב האנזים ציקלואוקסיגנאזה 1. תגובות הקשורות בעיכוב האנזים אינן סגוליות לתרופה אחת או למבנה כימי אחד והן לרוב צולבות לקבוצה רחבה יותר של תרכובות. האבחנה הקלינית בין שתי התגובות המיידיות היא קשה ונגזרת מהאנמנזה הרפואית של החולה, התגובה לתרופות אחרות מאותה המשפחה, אופי התגובה ועוד. מגוון התסמינים המאפיין תגובות מיידיות לנוגדי דלקת שאינם סטרואידיים רחב וכולל: נזלת, גנחת הסימפונות (אסתמה), חרלת (אורטיקריה) חדשה, או החמרה של תפרחת כרונית, אנאפילקסיס ומוות. תגובות רגישות יתר מאוחרות מופיעות לרוב לאחר 24 שעות ולעיתים גם לאחר ימים רבים של טיפול בתרופות, ואף עלולות להיות חמורות ומסכנות חיים. בנייר עמדה זה, מוגשות המלצות האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית לאבחון וטיפול בחולים החשודים כלוקים ברגישות יתר לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים.

קרן מחלב-גורי¹, פרל הרשקוביץ², זאב משה שטגר¹

¹מחלקה פנימית ב' והמערך לאלרגיה אימונולוגיה ואיידס, מסונף לפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, ירושלים, ²מכון הדימות, מרכז רפואי קפלן, רחובות, מסונף לפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, ירושלים

,

מדי שנה נערכות ברחבי העולם כ-70 מליון בדיקות דימות, מוזרקים חומרי ניגוד. השימוש בחומרי ניגוד כרוך בהשפעות לוואי ב-13%-5% מהנבדקים. השפעות הלוואי כוללות: רגישות יתר, השפעות כימוטוקסיות (התלויות במבנה הכימי של החומר ובאוסמולריות שלו) ופגיעה בכליות. חומרת השפעות הלוואי במצבי תגובת רגישות יתר משתנה: היא נעה בין גרד קל לבין תגובה כללית מסכנת חיים. האבחנה המבדלת בין תגובת רגישות יתר לחומר הניגוד לבין תגובה כימוטוקסית מאתגרת, ומתבססת בעיקר על אנמנזה ונתונים קליניים. האבחנה חשובה למניעת תגובה בחשיפה נשנית לחומרי ניגוד. שכיחות התגובות של רגישות יתר לחומרי ניגוד עולה עם הגיל. בנוסף, גנחת (אסתמה) ומחלות אטופיות אחרות מעלות אף הן את השכיחות של תגובות רגישות יתר לחומרי ניגוד. תגובת רגישות יתר היא אבחנה קלינית, ואין הוכחה לכך שבדיקות עזר משפרות את הדיוק בקביעת האבחנה. הטיפול בתגובת רגישות יתר כולל הפסקה מיידית של מתן החומר, שמירת נתיב אוויר, טיפול בנוזלים ובחמצן, ומתן טיפול תרופתי מתאים. חולים שפיתחו תגובת רגישות יתר לחומר ניגוד בעבר וכן חולי גנחת, נמצאים בסיכון מוגבר  לתגובת רגישות יתר, ולכן מומלץ לתת להם טיפול תרופתי מונע. 

מונה ינקוביץ-כידון וזאב הנדזל

השפעות-לוואי מתרופות (הל"מ) הן תופעה נפוצה בקרב חולים מאושפזים ואמבולטוריים כאחד. תגובות אלרגיות לתרופות מהוות רק חלק קטן מהל"מ, והן מתאפיינות במעורבות של תגובה אימונולוגית בחולה מרוגש, המדגימה סגוליות, ייחודיות וזכרון, כך שניתן להדגימה בחשיפה נשנית. האיבחון הקליני של תגובות אלו מוגבל כיום בגלל מספר גורמים. במרבים האירועים לא ידוע הקובע האנטיגני הגורם לתגובה, והמנגנון החיסוני המעורב אינו ברור או שקיימת מעורבות של מספר מנגנונים בו-זמנית. זיהוי של תקופות על-ידי המערכת החיסונית מתרחש בחלק גדול ממערכי הטיפול השיגרתיים, ללא קשר לנוכחות קלינית של תגובות אלרגיות לתרופות אלו. כמו-כן, מדד הזהב (gold standard) המקובל, תבחין התגר, הוא פעולה מסורבלת ולעתים ביצועו מסכן את חיי החולה.

בשנים האחרונות מושקע מאמץ ניכר לאימות ותיקנון של בדיקות איבחוניות בתחום זה, במעבדה ובחי. שיטות חדשות, כדוגמת בדיקת ה-CD63 על ממברנות של באזופילים משפעלים, מחליפות בהדרגה את השיטות הישנות, וקיים מאמץ מתמשך להגדרת הקובעים האנטיגניים המעורבים במיגוון תרופות רחב. בתחום של רגישות לאנטיביוטיקה מקבוצת הביתא-לקטאם, פרוטוקולים מובנים לבדיקת רגישות מיידית ומאוחרת נמצאים בתהליכי הטמעה. שאלון מובנה שפורסם על-ידי החברה האירופית לאלרגיה לתרופות (EDNA), מאפשר איסוף מידע שיטתי בזמן האירוע הקליני או בסמוך לו, ומקל במידה ניכרת על הבירור האימונולוגי הנדרש ועל תהליך האיבחון. בסקירה זו מסוכם המצב הקיים, ומובאות חלק מהאפשרויות בעתיד בתחום האיבחון של תגובות אלרגיות לתרופות.

א' שחר, ג' חסון, ש' פולק

המכון לאלרגיה, אימונולוגיה ואיידס, מרכז רפואי רמב"ם, הפקולטה לרפואה רפפורט, הטכניון, חיפה

רקע: בשנים האחרונות גדל והולך בבתי-החולים בישראל השימוש בכפפות לטקס, בעקבות עלייה ניכרת בשיעור המחלות הזיהומיות המועברות דרך דם והפרשות, כגון דלקת כבד מסוג B ו-C ומחלת האיידס. אולם השימוש הגובר בכפפות לטקס וגומי גרם לעלייה במספר מקרי האלרגיה ללטקס בין עובדי מערכת הבריאות. בשני סקרים שנערכו לאחרונה בישראל בבית חולים כללי ובבית חולים לילדים, נמצאה שכיחות נמוכה של אלרגיה ללטקס.

מטרה: לבדוק שיעור אלרגיה ללטקס בין עובדי בית חולים כללי בישראל החשפוים למגע עם כפפות לטקס.

שיטות: נכללו במחקר 203  עובדים של מרכז רפואי רמב"ם, ממחלקות שבהן יש שימוש רב בכפפות לטקס. כל עובד ענה בשאלון על פרטים דמוגרפיים, פרטים הקשורים למחלקתו ולפקידו, אנאמנזה אישית ומשפחתית על אלרגיות ופרטים קליניים הקשורים לחשיפה לכפפות לטקס. דגימות-דם ניטלו מכל הנכללים במחקר למטרת בדיקה כמותית של נוגדן IgE כללי ושל נוגדן IgE סגולי ללטקס, שנבדק בשיטת DPC Alastat-ELISA.

תוצאות: 75 מבין 203 העובדים (36.9%) הצהירו על תופעות קליניות העלולות להיות קשורות לחשיפה ללטקס. רק 32 עובדים (15.8%) הצביעו על תופעות קליניות שניתן ליחסן לתגובת רגישות-יתר מיידית (אלרגיה מטיפוס I), כגון נזלת, התעטשויות, דמעת והפרעות-נשימה, בקרב 30 מהם (המהווים 14.8% מכלל העובדים) נמצאו נוגדני IgE סגוליים ללטקס (מעל 0.35 יב"ל/מ"ל), וב-21 מהם (המהווים 10.3% מכלל העובדים) נמצאו רמות גבוהות מאוד של IgE סגולי ללטקס (1.5 יב"ל/מ"ל). כמחצית מהעובדים (43.4%) עם נוגדני IgE סגוליים ללטקס היו רופאים והשאר אחיות (23.3%), עובדי משק (20.0%) ועובדי מעבדה (13.3%). המאפיינים המשמעותיים ביותר בקרב 30 עובדים עם אלרגיה ללטקס מטיפוץ I היו אנאמנזה אישית ומשפחתית של אלרגיה, רמות גבוהות של IgE כללי וחשיפה ללטקס מעל שעתיים ביום.

מסקנות: היארעות תגובת יתר של רגישות מיידית ללטקס בקרב עובדי בית חולים כללי בישראל (14.8%) דומה לזו שנמצאה במרכזים רפואיים אחרים בעולם. עובדים עם אנאמנזה אישית או משפחתית של אלרגיה, החשופים ללטקס מעל שעתיים ביום ושבדמם נמצאה רמה גבוהה של IgEכללי, היו בסיכון גבוה ללקות בתופעות קליניות של אלרגיה ללטקס מטיפוס I. על סמך נתונים אלה, ניתן לאתר עובדים במערכת הבריאות שיש למנוע את המשך חשיפתם ללטקס, על-מנת למנוע או להפחית התהוות תופעות קליניות הקשורות באלרגיה ללטקס.

Carbamazepine Hypersensitivity 

Shimon Ivry, Doobi Shteinmintz, Hava Tabenkin

Dept. of Family Medicine, HaEmek Hospital, Afula and National Residency Institute, Ben-Gurion University of the Negev, Beer Sheba

Carbamazepine (C) can cause a characteristic hypersensitivity reaction (CHS}. This multisystem reaction typically presents as fever, mucocutaneous eruption and lymphadenopathy. The syndrome usually develops between 1 week and 3 months after starting therapy, with involvement of the liver, lung, kidney and inappropriate secretion of ADH. The incidence is less than 0.001% in those treated with C and it is diagnosed clinically. With onset of CHS, the drug must be stopped and if there is no improvement, cortico-steroids should be started. When the diagnosis is in doubt, the patch test, lymphocyte transformation test, macrophage migration inhibitor factor, and other tests can be helpful.

The pathogenesis is not known. Similar syndromes have been described with phenytoin and phenobarbital. There is clinical and in-vitro evidence of cross reactions between C and phenytoin. It is not known whether the CHS syndrome should be considered a premalignant state, with increased risk for the development of malignant lymphoma.

Mesalamine-Induced Hyper- Sensitivity Pneumonitis

D. Zamir, J. Weizman, C. Zamir, Z. Fireman, P. Weiner

Dept. of Medicine A and Gastroenterology Unit, Hillel Yaffe Medical Center, Hadera and Hadera Subdistrict Health Office

A 23-year-old woman was admitted with a history of 2 weeks of cough, fever and bilateral lung infiltrates. She had been diagnosed 2 months before as having ulcerative proctitis and was treated with mesalamine, which induced a full remission, but 3 antibiotic regimens failed to improve her lung disease.

Since computerized tomography revealed bilateral peripheral lung infiltrates and her eosinophile count was elevated, the diagnosis of drug-induced eosinophilic pneumonia was suggested. Mesalamine and antibiotics were stopped and oral corticosteroids begun. She became almost asymptomatic a week after mesalamine withdrawal, and the x-ray became normal.

Serotonin Re-Uptake Inhibitors as Primary Therapy for Carotid Sinus Hypersensitivity

Amos Katz, Angel Kantor, Alexander Battler

Cardiology Dept., Soroka Medical Center and Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, Beer Sheba

Carotid sinus syndrome is a well-recognized cause of unexplained syncope in older patients, and may lead to significant morbidity due to trauma from falls. Dual chamber pacing has been shown to be effective in relieving symptoms due to bradycardia, but not due to vasodepressor response. We report an 84-year-old man with recurrent syncope due to carotid sinus hypersensitivity. He was treated only with a serotonin re-uptake inhibitor and was symptom-free after 3 weeks of therapy. He has remained symptom-free for the past year.

Verapamil-Associated Liver Injury

Majed Odeh, Arie Oliven

Medical Dept. B, Bnai-Zion Medical Center and Faculty of Medicine, The Technion, Haifa

Hepatotoxicity due to verapamil is very rare and to the best of our knowledge only 10 cases have been reported. A 54-year-old woman developed cholestatic liver injury and pruritus following treatment with sustained-release verapamil (240 mg/day) for arterial hypertension. The pruritus and all hepatic biochemical abnormalities completely resolved after withdrawal of the drug. Similar to previously reported cases, the pathogenic mechanism of verapamil-associated liver injury in our patient was, most probably, idiosyncratic. These cases emphasize the need for awareness of the possibility that verapamil may occasionally induce liver injury, sometimes severe and potentially fatal.