תוצאת חיפוש

סרטן הראש והצוואר הוא השישי בשכיחותו מכלל המחלות הממאירות. מלבד גורמי הסיכון הקלאסיים להתפתחות שאתות אלה, (עישון ושתיית אלכוהול) התווסף לאחרונה גם נגיף הפפילומה האנושי (HPV) כגורם סיכון מרכזי, בעיקר בהתפתחות שאתות לוע הפה. למרות הירידה בשכיחות כלל שאתות הראש והצוואר, שכיחות שאתות לוע הפה נמצאת במגמת עלייה מתמדת. קיים קשר ישיר בין התנהגות מינית כולל קיום יחסים אורו-גניטליים וריבוי שותפים מיניים לעלייה בשכיחות סרטן לוע הפה הקשור ב-HPV. שאתות לוע הפה חיוביות ל-HPV הן שכיחות יותר בגברים, שגילם מתחת ל-50 שנים, נשואים, ממעמד חברתי-כלכלי גבוה. שאתות אלה באות לידי ביטוי עם מחלה מקומית מוגבלת, אך מחלה אזורית מתקדמת. יחד עם זאת, נמצא כי לחולים בעלי שאת חיובית ל-HPV פרוגנוזה טובה יותר באופן משמעותי בהשוואה לחולים עם שאת שלילית ל-HPV. עובדה זו הביאה לאחרונה לשינוי בכללי הדירוג של המחלה, והיא סווגה לשתי אבחנות קליניות שונות. מרבית החולים בסרטן לוע הפה מטופלים בטכניקות לא ניתוחיות כגון קרינה וכימותרפיה. בשנים האחרונות פותחו שיטות ניתוח מתקדמות עם תוצאים קליניים טובים, אשר עשויות לשנות את הגישה הטיפולית בסרטן לוע הפה. בנוסף, לאור התגובה הטובה לטיפול של שאתות חיוביות ל-HPV והפרוגנוזה המשופרת של שאתות אלה, קיימת מגמה להפחתת עוצמת הטיפול בקבוצה ייחודית זו. בעשור האחרון נכנס לשימוש נרחב החיסון נגד HPV למניעת סרטן צוואר הרחם ולאחרונה הוכנס לסל השירותים בארץ גם לנערים. מוקדם לאמוד את השפעת חיסון זה על שאתות ראש וצוואר ובפרט על שאתות לוע הפה.

סיווג שאתות בהתאם להנחיות הוועדה האמריקאית המשותפת לסרטן הפך עם השנים לדרך המקובלת למיון, ומכאן לניבוי הישרדות ולתכנון תכנית טיפול. המהדורה השמינית כוללת שינויים המבוססים על ההתקדמות בהבנת התפתחות שאתות ראש וצוואר. נכללו בה שינויים בעלי תמיכה עובדתית איתנה השומרת על האיזון בין רפואה מבוססת אוכלוסייה ורפואה מותאמת אישית.

נדון בשינויים העיקריים במהדורה השמינית לסיווג שאתות ראש וצוואר, יחד עם הצגת פרשות חולים מייצגות, תוך הבנת הרקע לשינוי וההשפעה על הטיפול ועל מדדי ההישרדות.

השינויים העיקריים במהדורה החדשה כוללים: (1) סיווג נפרד עבור שאתות לוע הפה (oropharynx) הקשורות לנגיף הפפילומה (HPV) מתתי זנים (subtypes) העלולים לגרום בסיכון גבוה לממאירות. שאתות הלוע מסווגות כעת לשלוש קבוצות נפרדות – שאתות לוע האף (nasopharynx), שאתות לוע הפה הקשורות לנגיף פפילומה בסיכון גבוה (P16 חיובי), ושאתות התת לוע (hypopharyx) יחד עם שאת לוע הפה שאינה קשורה לנגיף הפפילומה (P16 שלילי). נדון על הסיווג הקליני/דימותי ובנפרד על הסיווג הפתולוגי, הן של השאת הראשונית והן של פיזור קשריות הלימפה בשאתות לוע הפה הקשורות לנגיף הפפילומה; (2) הטמעת פריצת קופסית קשריות הלימפה כמדד מנבא הישרדות עבור פיזור מחלה אזורית בשאתות שאינן קשורות למחולל שהוא נגיף; (3) שילוב עומק החדירה במיון שאתות חלל הפה, כך שכל 5 מ"מ של חדירה מעלה שלב במחלה, זאת כדי להשיג עקביות ויכולת ניבוי הישרדות של חולים באותה קבוצה, יחד עם הבחנה מבדלת בסוגיית ההישרדות של חולים בקבוצות השונות; (4) שינוי שלב המחלה בשאתות לוע האף בהקשר של מעורבות השרירים הפטריגואידים (pterygoid muscles) ועוטפי עמוד השדרה (prevertebral muscle).

נדון על הרקע לשינויים, תוך כדי המחשת ההבדלים בסיווג חולים הלוקים בשאתות ראש וצוואר באתרים שונים.

הקדמה: סרטן חלל הפה (Oral cancer) הוא אחת מהמחלות הממאירות הנפוצות ביותר בעולם (ה-11 במספר). למרות המגמה העולמית הכללית של ירידה קלה בשכיחות סרטן חלל הפה, שכיחותו של סרטן הלשון הניידת נמצאת במגמת עלייה. שיעור של כ-90% מהגידולים האוראליים שייכים לסוג קרצינומת תאי קשקש (Squamous cell carcinoma, SCC). שכיחותה של שאת זו ושיעורי התמותה ממנה משתנים מאוד בהתאם למיקום הגיאוגרפי. עם זאת, בעשור האחרון נצפתה עלייה בשיעור החולים הצעירים, בעיקר בסרטן הלשון. הגורמים האטיולוגיים ל-OSCC (Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma) מסווגים למספר קבוצות, והשפעתם שלהם תלויה במידה רבה במיקום הגיאוגרפי.

שיטות וכלים: נתונים המוזכרים בסקירה נאספו ממאגרי מידע עולמיים שעוסקים ברישום ההישרדות והשכיחות של סוגי שאתות שונות, כגון National Center for Health Statistics (NCHS) Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), GLOBCAN (2012) IARC.

תוצאות: בשנת 2012 דווח על 369,200 חולים חדשים עם שאתות בחלל הפה בכל העולם, כאשר שני שלישים מהשאתות אובחנו במדינות מתפתחות. שאתות אלה גורמות ל-145,328 אירועי תמותה בשנה בעולם. השכיחות הגבוהה ביותר נצפתה בדרום ובדרום-מזרח אסיה ובחלק ממדינות דרום אירופה. השכיחות וההתבטאות הקלינית של OSCC משתנות מאוד ותלויות במידה רבה במיקום הגיאוגרפי. שיעור של 56.1% מהחולים ב-OSCC בכל העולם מאובחנים באסיה, כאשר הודו היא המדינה עם השכיחות הגבוהה ביותר בעולם

דיון: כפי שמתואר בסקירה הנוכחית, השכיחות של שאתות בחלל הפה ושיעור התמותה מהן מצביעים על בעיה בריאותית משמעותית במספר רב ממדינות העולם, כאשר בשנים האחרונות נצפה שינוי בהתנהגות השאתות. אנו עדים לשיעור גבוה יותר של תחלואת סרטן בלשון הניידת, ומחלה זו פוגעת בקבוצת גיל הצעירה בשני עשורים מקבוצת הסיכון הרגילה של סוגי סרטן אלה. כמו כן, מספר מדינות (כמו גרמניה), שעד לפי מספר שנים לא נחשבו למדינות בסיכון לשאתות חלל הפה, התווספו לרשימה, ומדווח בהן על עלייה ניכרת בשיעור השכיחות וההיארעות של שאתות מסוג זה. בארצות הברית דווח על היארעות דומה של המחלה, שגם בה חל שינוי בקבוצות הסיכון. כל הנתונים הללו מצביעים על כך שקיימים גורמים אטיולוגיים שונים הגורמים לשוני בהתנהגות השאתות, כגון גורמים נגיפיים, הקיימים בשכיחות גבוהה באירופה, בעיקר בגרמניה.

רוית בסל^{1, 2}, אדוארדו שכטר³, דניאל כהן^{1, 4}, ליטל קינן בוקר^{2, 5}

¹החוג לאפידמיולוגיה ורפואה מונעת, בית הספר לבריאות הציבור, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ²המרכז הלאומי לבקרת מחלות, משרד הבריאות, מרכז רפואי שיבא, רמת גן, ³המרכז לבריאות האישה-מכבי שירותי בריאות, תל אביב, ⁴מכון המחקר סטאנלי סטייר, אוניברסיטת תל אביב, ⁵בית הספר לבריאות הציבור, הפקולטה למדעי הרווחה והבריאות, אוניברסיטת חיפה

*העבודה נעשתה כחלק מהדרישות לקבלת תואר "דוקטור לפילוסופיה" של רוית בסל, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

תהליך ההיווצרות של סרטן צוואר הרחם נמשך שנים רבות. הפגיעה הראשונית נגרמת ברוב המוחלט של החולות מהדבקה בנגיף הפפילומה באדם [ה- Human Papillomavirus (HPV)], ועל רצף הזמן נוצרים נגעים טרום ממאירים מתקדמים מסוג Cervical Intraepithelial Neoplasia] 3 (CIN3)], המוגדרים כשינויים חריגים בתאי האפיתל המכסים את כל שטחו של צוואר הרחם. מכיוון שהתהליך הטרום ממאיר הוא מיקרוסקופי ואיננו תסמיני, הגילוי המוקדם מתבסס על בדיקת סריקה ציטולוגי – בדיקת הפאפ. בישראל, מבוצעים משטחי פאפ על בסיס מזדמן (אופורטוניסטי), דהיינו, סריקה הנשענת על הפנייה עצמונית לבדיקה, אשר מאופיינת בשיעור כיסוי נמוך ובביצוע בדיקות עודפות לקבוצה קטנה ונבחרת של נשים, ולכן פחות יעילה מתוכנית לאומית מאורגנת. העובדה שתוכנית סריקה לאומית לא קיימת בישראל קשורה לעובדה שבישראל, שיעור התחלואה בסרטן צוואר הרחם נמוך. עם זאת, במדיניות זו לא מובאת בחשבון העובדה שבעשורים האחרונים, נצפית עלייה בשיעורי התחלואה הטרום ממאירה והממאירה בצוואר הרחם, אשר ניתן לבלום. יישום תוכנית סריקה לאומית לגילוי מוקדם של תחלואה בצוואר הרחם באמצעות משטחי פאפ והעלאת המודעות של אוכלוסיית הנשים והרופאים בישראל לחשיבות הבדיקה, יעלו את שיעור הביצוע של בדיקה זו באופן פחות ברירני (סלקטיבי), יסייעו באבחון תחלואה של צוואר הרחם בטווח הקצר, ויפחיתו את שיעורי התחלואה הטרום ממאירה והממאירה בטווח הארוך, כפי שדווח במדינות רבות בעולם. 

מנחם פישר¹, אדוארדו שכטר², עידו שולט³, גד רנרט<sup>4



1</sup>שירותי בריאות כללית, מחוז צפון, הפקולטה לרפואה בגליל, אוניברסיטת בר אילן, והמכללה האקדמית, צפת, ²מכבי שירותי בריאות, המרכז לבריאות האישה, תל אביב, ³מחלקת נשים ויולדות, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, הפקולטה לרפואה, הטכניון, חיפה, ⁴שירותי בריאות כללית, המרכז הארצי לבקרת סרטן, הפקולטה לרפואה, הטכניון, חיפה

המהלך הטבעי של נגעים טרום סרטניים וסרטן צוואר הרחם בנשים בישראל שונה מהדיווחים בעולם. בשנת 2011 אובחנו בישראל 244 נשים עם סרטן חודרני ו-79 נשים נפטרו מהמחלה. שיעור ההיארעות בישראל עומד על 5:100,000 נשים בשנה (5.4 יהודיות, 3.2 ערביות) – נמוך מאוד לעומת הדיווחים ברוב מדינות העולם ולא השתנה במהלך עשרות השנים האחרונות.

הרוב המכריע של הנשים המאובחנות בישראל מזוהות עקב תסמינים ולא בעקבות בדיקת סקר. שיעור התמותה מסרטן צוואר הרחם בישראל דומה לדיווחים במדינות מערב אחרות. בישראל, 71% מהחולות שורדות חמש שנים ומעלה, ונתון זה אינו שונה מהותית משיעור ההישרדות במדינות ה-OECD. מעל מחצית מחולות סרטן צוואר הרחם בישראל מאובחנות בשלב מאוחר של המחלה. איחור זה באבחון סרטן צוואר הרחם נובע ככל הנראה מהיעדר תוכנית סקירה יזומה בישראל.

במאמרנו הנוכחי, אנו ממליצים לשקול ניתוב יעיל יותר של ההוצאה הלאומית למניעת סרטן צוואר הרחם בישראל, לסקירת נשים אי תסמיניות. כל התערבות להכנסת סקר למניעת סרטן צוואר הרחם בישראל, מחייבת מיקוד באוכלוסיות מוחלשות. כך יושג ערך מוסף בהפחתת התמותה והתחלואה מסרטן צוואר הרחם, הגדלת שיעור הנבדקות משכבות חברתיות-כלכליות נמוכות, זאת ללא צורך בהגדלת המשאבים המופנים לתחום אלא בניתוב מחדש של המשאבים.

¹מרפאת צוואר הרחם, מחלקת נשים ויולדות מרכז רפואי כרמל, חיפה, ²מעבדה סרולוגית, מרכז רפואי כרמל, חיפה, ³הפקולטה לרפואה, מכון רפפורט, הטכניון חיפה

מחבר מכותב:

אפרים סיגלר

רחוב פרץ ברנשטיין  13

חיפה 34981

טלפקס :04-8260001

דוא"ל: siegler@netvision.net.il

הקדמה: נגיף הפפילומה באדם (HPV- Human Papilloma Virus) גורם לסרטן צוואר הרחם ב-99% מהנדבקות ברחבי העולם. הזנים העיקריים הגורמים ל-70% מהממאירויות הם זנים 16 ו-81, ולאחרונה אושרו בישראל שני חיסונים נגד זנים אלו.

מטרה: לבדוק את קיומו של HPV ולזהות את זניו בנשים אשר אובחנו כלוקות בסרטן צוואר הרחם במחוז חיפה, ולבדוק האם החיסונים נגד HPV עשויים להועיל נגד סרטן צוואר הרחם גם לאוכלוסיית הנשים  במחוז חיפה.

שיטות: במרכז הרפואי כרמל אובחנו 65 חולות ממחוז חיפה עם סרטן צוואר הרחם. במהלך הבירור האבחוני, נלקחו מנשים אלו משטחים לזיהוי HPV וזניו באמצעות תבחין PCR וריצוף הגנים (Sequence), המאפשר זיהוי של כ-50 זני HPV.

תוצאות: מתוך 65 נשים עם סרטן צוואר הרחם, 64 נמצאו חיוביות ל-HPV. הזנים השכיחים ביותר היו זן 16 שנמצא ב-53.8% מהנבדקות, זן 18 אשר נמצא ב-12.3% נבדקות, וזן 45 שאותר ב-13.8% מהן. בנוסף, נמצאו גם זן 33 ב-4.6% מן הנבדקות וזנים 31 ו-66 ב-3.1% מהן. זנים 54, 56, 58 ו-59 נמצאו כל אחד בנבדקת אחת.הסיבה העיקרית שהובילה לאבחון סרטן צוואר הרחם ב-24 נבדקות (36.9%) הייתה דימום לאחר אל וסת או דימומים מוגברים לא סדירים, 18 נשים (27.7%) פנו עקב דימום לאחר מגע מיני וב-14 נבדקות (21.5%) התגלתה השאת בעקבות משטח פאפ. שאתות מסוג תאי קשקש (Squamous cell carcinoma) נמצאו ב-83% מהנבדקות, ואילו אדנוקרצינומה אותרה ב-15.1% מהנבדקות.

סיכום: התפלגות זני HPV בנשים עם סרטן צוואר הרחם במחוז חיפה שנבדקו בעבודה זו זהה להתפלגות המדווחת ברחבי העולם, כאשר זנים 16 ו-18 גורמים ל-66.1% ממקרי סרטן צוואר הרחם. ממצאים חדשים במחקר זה היו הימצאות הזנים 45 ו-66 בשיעור גבוה יותר מהמדווח בפרסומים בספרות הרפואית. תוצאות מחקר זה העלו, כי גם באוכלוסיית הנשים בישראל עשוי החיסון נגד זני 16 ו-18 למנוע כ-70% מתחלואת סרטן צוואר הרחם.

על מנת לאמת מסקנות אלו, נדרש מחקר רב מרכזי בישראל, לקבלת נתונים מקיפים יותר על שכיחות והתפלגות HPV וזניו באוכלוסיית הנשים בישראל.

מונה ינקוביץ כידון¹, אדוארדו שכטר², אליאס טובי³

¹היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר ומרכז בריאות הילד, שירותי בריאות כללית, ראשון לציון, ²מכבי שירותי בריאות, ³המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית המרכז הרפואי בני ציון,  הפקולטה לרפואה-הטכניון, חיפה

נגיף הפפילומה באדם (Human Papilloma Virus – HPV) – בעיקר הזנים 16 ו-18 ופחות הזנים 31 ו-45 של הנגיף – הוא הגורם להתפתחות תהליכים טרום סרטניים או סרטן בצוואר הרחם. נמצא, כי בעקבות הדבקה 'טבעית', גם כאשר נוצרים נוגדנים (במחצית מהנשים), הכייל נמוך ואינו מספיק להבטחת הגנה ארוכת טווח. זו הסיבה העיקרית שבגינה אנו זקוקים לחיסון יעיל המונע התפתחות ממאירות בצוואר הרחם. היום מאושרים בישראל שני חיסונים יעילים למניעת סרטן צוואר הרחם: Gardasil , המורכב מחלקיקים דמויי נגיף מהזנים 16 ו-18 (הקשורים בהתפתחות סרטן צוואר הרחם), ומהזנים 16 ו-11 הקשורים להתפתחות קונדילומה באברי המין, ו- Cervarix, המכיל רק חלקיקים מהזנים 16 ו-18. בנוסף, שני החיסונים נבדלים במבנה האדג'ובנטי שלהם. האדג'ובנט ב- Gardasil הוא מלח אלומיניום בלבד, וב- Cervarix האדג'ובנט הוא מכלול של אלומיניום ו-MPL (אגוניסט של TLR-4). המבנה האדג'ובנטי המיוחד של Cervarix מקנה לו תכונה אימונוגנית יעילה יותר, במיוחד במישור ההומורלי.

חיסון ב-Cervarix גורם ליצירת נוגדנים כנגד HPV 16 ו-18, הנותרים בכייל זמן ארוך יותר מאשר בעקבות מתן Gardasil. אחרי חמש שנים, כייל הנוגדנים כנגד HPV 18 שנוצרו בעקבות חיסון ב-Gardasil פוחת באופן בולט. בנוסף נמצא, כי בעקבות חיסון ב-Cervarix הודגמה יעילות של 100% במניעת תהליכים טרום סרטניים על ידי זנים אחרים, כגון 31 ו-45. לעומתו, חיסון ב-Gardasil גרם לתגובה צולבת יעילה רק נגד הזן 31 ולא כנגד 45, אם כי שני החיסונים בטוחים למדי. היעילות הקלינית מודגמת במספר מחקרים, אך טרם הוכח ההבדל ביעילותם הקלינית ארוכת הטווח של שני החיסונים הללו.
 

פיתוח החיסון כנגד ארבעת זני נגיף הפפילומה באדם, 6, 11, 16 ו- 18, הגורמים לנגעים שונים ובייחוד לסרטן צוואר-הרחם, נתפס כפריצת דרך מדעית, ואושר על-ידי מינהל המזון והתרופות בארצות הברית ((FDA והמרכז לבקרת מחלות בארצות הברית (CDC).

קיימים מעל 100 זנים של נגיף הפפילומה באדם, מתוכם כ-35 מזהמים את אזור פי-הטבעת-אברי-המין (Ano-genital). המחלה המשמעותית הקשורה לנגיף הפפילומה באדם היא סרטן צוואר-הרחם – הסיבה המובילה לתמותה מסרטן בנשים במדינות המתפתחות. כ-490,000 נשים חולות בסרטן צוואר-הרחם כל שנה בעולם ו-230,000 נשים נפטרות כל שנה עקב מחלה זו. החיסון נגד נגיף הפפילומה באדם כולל חלקיק דמוי נגיף, ללא החומר הגנטי שהיה עלול לגרום להשתנות ממארת.

בסקירה הנוכחית מדווח כיצד גורם נגיף הפפילומה באדם להתפתחות סרטן צוואר-הרחם וכיצד פותח החיסון. תוצאות מחקרים גדולים שבהם נבדק החיסון מעידות על כך שהוא נסבל היטב, מביא לרמת נוגדנים גבוהה, ומונע רכישת זיהום מתמשך בנגיף הפפילומה באדם והמחלות הקשורות לו בצוואר-הרחם, העריה והלדן.  אך עם זאת התעוררו מספר שאלות, כמו באיזה גיל רצוי לחסן, האם ניתן לחסן מי שכבר נדבקו בנגיף, כמה זמן נמשכת ההגנה המוקנית ממתן החיסון והאם הוא יעיל במי שמערכת החיסון שלה מדוכאת.

נמצא, כי היעילות הגבוהה של החיסון הארבע-ערכי כנגד נגיף הפפילומה באדם מזנים 6, 11, 16 ו- 18 מושגת במתן לנערות לפני תחילת קיום יחסי-מין, אך קיים ערך לחיסון גם בגיל מאוחר יותר. חשיפה קודמת לנגיף אינה מהווה הוריית-נגד למתן החיסון הארבע-ערכי ואין צורך לבדוק אם אומנם אירעה. לאחר הכנסת החיסון יהיה צורך להמשיך במדיניות סקר צוואר-הרחם למשך מספר שנים נוספות.
 

חיסונים כנגד מחלות נגיפיות היוון גורמים חשובים בעיצוב ההיסטוריה של הבריאות הציבורית ומנעו את מותם של מיליוני בני-אדם. במקרים הנדירים שבהם קיים קשר בין שאת טמומה לזיהום נגיפי, פיתוח חיסון יעיל ובטוח מהווה אתגר לעולם הרפואה.