תוצאת חיפוש

לימור קלפון¹*, אירית וייסמן²*, מרים הרשקוביץ³, נאדרה נאסר סמרה^1,4, נורית אדרי¹, מוראד חיאט¹, מארי טאנוס⁵, שיהאב שיהאב⁵, חנה מנדל⁶, ציפורה פליק-זכאי^1,4

¹המכון לגנטיקה של האדם, מרכז רפואי לגליל, ²המחלקה לנפרולוגיית ילדים, מרכז רפואי לגליל, ³מחלקת רנטגן, מרכז רפואי לגליל, ⁴הפקולטה לרפואה בגליל, בר אילן, ⁵לשכת הבריאות, עכו, משרד הבריאות, ⁶היחידה למחלות מטבוליות, מרכז רפואי רמב"ם

*מחברים אלו תרמו באופן שווה לעבודת המחקר.

הקדמה: מחלת היפראוקסלוריה ראשונית מסוג 1 )הא1) היא מחלה אוטוזומית רצסיבית נדירה הנגרמת כתוצאה מחסר או הפרעה בתפקוד האנזים: (AGT) Alanine Glyoxylate amino Transferase בפראוקסיסום של הכבד.

מטרה: אפיון קליני וגנטי של החולים במחלת הא1 באוכלוסיה דרוזית ומוסלמית בצפון הארץ.

שיטות: בכל המשפחות נלקחה אנמנזה מפורטת לגבי מחלות כליה ו/או אבנים. כל הילדים נבדקו בדיקה גופנית, בוצעו סקירות על שמע, ונערך בירור מטבולי שכלל בדיקת שתן לחומצה אוקסלית וחומצה גליקולית. כאשר עלה החשד למחלת היפראוקסלוריה, הופנו המטופלים לבירור גנטי ולייעוץ.

תוצאות: בעשרים השנים האחרונות אובחנו וטופלו 36 חולים, מגיל לידה עד עשור שני לחיים, והם מהווים %8.83 מכלל המטופלים ביחידת דיאליזת ילדים. ההסתמנות הקלינית האופיינית כללה המטוריה, נפרוקלצינוזיס ו/או אבנים בדרכי השתן, הפרשה גבוהה של אוקסלטים וגליקולאט בשתן. הילדים טופלו בהמודיאליזה, ו/או דיאליזה של הצפק, וחלקם הופנו להשתלות כבד מוקדמות ((Preemptive ו/או השתלה משולבת כבד וכליה.

כיום נמצאים במעקב 13 ילדים שעברו שבע השתלות מוקדמות ושש מאוחרות. אותר השינוי הגנטי בגן AGXT בחולים, בוצעו תשעה אבחוני טרום לידה, והוטמעה תוכנית סקר גנטית בארבעה כפרים דרוזים בגליל ובגולן.

מסקנות: הא1 היא מחלה שכיחה בקרב דרוזים ומוסלמים בגליל ובגולן. ביופסיה אבחונית של הכבד הוחלפה באבחון גנטי מולקולארי. לא קיימת התאמה בין גנוטיפ לפנוטיפ.

דיון וסיכום: הקיום של "איים גנטיים" למחלת הא1 בגליל מחייב גישה של רפואה מותאמת קהילה. ניתן כיום למנוע את המחלה על ידי אבחון טרום לידה או טרום השרשה, או לחלופין לבצע אבחון מוקדם בילדות והשתלת כבד מוקדמת בשלב טרום תסמיני וללא מעורבות משמעותית של הכליה. אותרו שינויים גנטיים גורמי מחלה בקרב החולים, חלקם מדווחים לראשונה כאן. העיבוד הנפרוגנטי המשולב הוא בעל חשיבות ממדרגה ראשונה באבחון, במניעה ובטיפול בחולים אלה.

ציפורה פליק-זכאי^1,2, נחמה כפיר¹, מיטל לסקר^1,3, ריבל סגל⁴, מוראד חיאט¹, חנוך סלור³

¹המכון לגנטיקה של האדם, בית-החולים לגליל המערבי – נהרייה, ²הפקולטה לרפואה רפפורט, הטכניון חיפה, ³המח' לגנטיקה של האדם ורפואה מולקולתית, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, ⁴היח' לגנטיקה רפואית, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים

נזקים למולקולת הדנ"א חלים בתא באופן קבוע ועלולים לפגוע באופן ישיר בתהליכים ביוכימיים תוך-תאיים החיוניים לחיים, כגון שיעתוק והכפלת דנ"א. בכל התאים קיימים מנגנוני תגובה לנזקים אלו, הכוללים עצירת מחזור התא, מנגנונים שונים לתיקון הדנ"א ומוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס).

אחד ממנגנוני תיקון הדנ"א החשובים ביותר הוא ה-NER Nucleotide Excision Repair, שבו מעורבים כ-30 חלבונים שונים האחראיים לתיקון מיגוון רחב של נזקים המתרחשים על גבי סליל אחד של מולקולת הדנ"א. מנגנון התיקון NER התגלה הודות למחקר שנערך בחולים באחת משלוש המחלות התורשתיות הקשורות לפגם בתהליך זה: תיסמונת קוקיין ((CS, מחלת קסרודרמה פיגמנטוזום (XP), ו-Trichthiodystrophy ((TTD. מחלות אלו נדירות מאוד בעולם, אולם שכיחות יחסית במספר אזורים בישראל עקב המירקם האתני המיוחד והשיעור הגבוה של נישואי קרובים.

לסיכום, איבחון מחלות אלו מתבסס על בחינת רמת שיעתוק הרנ"א בתרבית תאי החולים לאחר חשיפה לקרינת על-סגול בנוסף לתבחיני "השלמה", שבהם מוחדרים לתאי החולים בתרבית פלסמידים המכילים גן תקין העשוי לתקן את הפנוטיפ החולה. מערכת האיבחון הייחודית הקיימת במרכזים ספורים בעולם הוקמה במכון הגנטי בנהרייה ובאמצעותה חקרנו משפחות שבהן פרטים החשודים לאחת ממחלות NER. האיבחון הקליני, הביוכימי והמולקולתי מאפשר לנו מתן ייעוץ גנטי מפורט ומהימן למשפחות, פיתוח שיטה מהירה מדויקת וזולה יחסית לאיתור נשאים וזוגות בסיכון, מה שלא היה אפשרי עד כה, ואיבחון טרום-לידה לזוגות המעונינים בכך.

מנחם רותם¹, דניאל אלבירט², זאב שטגר² (בשם קבוצת מחקר הדסלורטדין ישראל)

¹היח' לאלרגיה אסתמה (גנחת) ואימונולוגיה, מרכז רפואי העמק עפולה, ²המח' לרפואה פנימית ב' והמערך לאלרגיה, אימונולוגיה ואיידס, מרכז הרפואי קפלן רחובות, מסונף לפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, ירושלים

חרלת כרונית אידיופתית (חכ"א)¹ (Chronic idiopathic urticaria [CIU]) היא תופעה שכיחה ומתסכלת המאופיינת בהישנות של תיפרחת מגרדת מפושטת במשך תקופה העולה על שישה שבועות. המחלה פוגעת באופן משמעותי באיכות-חייו של המטופל. חוסמי הקולטן להיסטמין מסוג H1 מקלים בדרך-כלל על הגרד של חולים עם חרלת כרונית, והם מומלצים כקו הראשון לטיפול בחולים אלו. בחלק מהחולים טיפול זה אינו יעיל דיו. המטרות במחקר היו לבחון את יעילות הטיפול בדסלורטדין בחולים ישראלים עם חכ"א.

לצורך זה נערך מחקר פתוח, רב-מרכזי, ב-10 מרכזים שונים בישראל. לאחר סקירה של חולים מתאימים במשך 3-14 ימים, טופלו חולים מתאימים בדסלורטידין במינון 5 מ"ג ליום במשך 4 שבועות. שאלון למדד איכות-החיים (DLQI) וחומרת החרלת נבדקו לפני תחילת הטיפול ולאחריו, ובכל שבוע במהלך ארבעת שבועות המחקר.

מאה-וארבעה (104) מטופלים בגילאים 19 עד 85 שנה (ממוצע ± סטיית-תקן 45.6 ± 15.6) עם חרלת בדרגת חומרה בינונית גויסו למחקר זה וטופלו בדסלורטידין במינון 5 מ"ג ליום במשך 28 ימים. החולים טופלו בעבר בתרופות נוגדות-היסטמינים (חוסמי קולטן מסוג H1) עם הטבה חלקית בלבד. ניצפה שיפור קליני ניכר בתיפרחת (Rash) וכן בכל אחד מעשרת המדדים בשאלון איכות-החיים של המטופלים. כן ניצפו שיפור בפוריות המטופלים בעבודה, וירידה משמעותית בתלונות ובתסמיני החרלת, ובכללם גודל הנגעים בעור ומספרם. בסיכום כללי של התגובה לטיפול נמצא, כי 51% מהמטופלים דיווחו על הקלה מלאה או משמעותית במצבם, ורק 20% מהם דיווחו על היעדר הקלה. על השפעות-לוואי, שניתן לייחסן לדסלורטדין, דיווחו 12 חולים, מתוכם דיווחו 10 על השפעות-לוואי קלות, ורק 2 חולים דיווחו על כאב-ראש קשה אשר גרם להפסקת הטיפול.

לסיכום, הטיפול בדסלורטידין בחולים עם חרלת כרונית אידיופתית (חכ"א) בישראל נמצא יעיל, ולכן הוא מומלץ כטיפול בחולים אלו.

¹ חכ"א – חרלת כרונית אידיופתית.