גיל לביא^1,2, שי כהן^1,2

¹המחלקה לרפואה פנימית ב', מרכז רפואי כרמל, חיפה, ²הפקולטה לרפואה - הטכניון, חיפה

מחלת לב וכלי דם היא סיבת התחלואה והתמותה העיקרית במדינות המערב. במחקרים רבים בעשורים האחרונים הודגמה יעילות הסטטינים (HMG-CoA reductase inhibitors) בהקטנת שיעורי אירועים וסקולריים כליליים ומוחיים. בשנים האחרונות עולה מנתונים של עבודות רבות על תופעת עלייה בהיארעות סוכרת תחת טיפול בסטטינים, ללא הסבר מספק אודות המנגנונים העומדים בבסיס התופעה. השפעת לוואי זו מחייבת טיפול מושכל בסטטינים, שיהא מבוסס על הדגמת יחס תועלת-סיכון חיובי. הנחיות אחרונות קוראות להגברת המודעות להשפעת לוואי זו של טיפול בסטטינים – על ידי הערכת סיכון המטופל לפתח סוכרת עוד טרם מתן הטיפול, יידוע המטופל על המשמעויות וביצוע התערבויות לשינוי אורחות החיים.

במטופלים עם סיכון וסקולרי מוגבר, התועלת מטיפול בסטטינים גוברת על הסיכון האפשרי להיארעות סוכרת. לנוכח  מגמת הרחבת הטיפול בסטטינים למטופלי מניעה ראשונית ותופעת טיפול יתר במטופלים רבים, נודעת חשיבות רבה לזיהוי אוכלוסיות מטופלים בהם יש סיכון מוגבר לסוכרת מחד גיסא, והתועלת הנובעת מטיפול בסטטינים בחולים אלה אינה ברורה עדיין כל צורכה מאידך גיסא.

בעבודות שפורסמו בנושא יש חילוקי דעות  באשר לגורמי הסיכון להתפתחות סוכרת תחת טיפול בסטטינים וביניהם משתנים הקשורים לסוג הסטטין הניתן (עוצמת הסטטין, עצימות מינונו ומשך מתנו) ולמאפייני המטופל (גיל, מיגדר ומרכיבי תסמונת מטבולית).

המטרות בסקירתנו זו הן לדווח על הידוע עד כה לגבי הקשר האפשרי בין טיפול בסטטינים להיארעות סוכרת, על גורמי סיכון להיארעות סוכרת תחת טיפול זה ועל אוכלוסיות מטופלים מסוימות הזקוקות לטיפול מושכל בסטטינים נוכח יחס תועלת-סיכון שאינו ברור דיו. בעבודות אחרונות שפורסמו עולה קריאה לערוך מחקרים מבוססי אוכלוסיה ארוכים בתנאי "עולם אמיתי", כדי להסיק מסקנות ברורות יותר אודות הקשר בין טיפול בסטטינים לסוכרת, ובאופן זה לשפר את קבלת ההחלטות הטיפולית טרם מתן סטטינים לאוכלוסיות מטופלים שונות, במסגרת מתן טיפול מותאם אישית.

יוני יוסף¹, דניאל שור², נעמה קונסטנטיני³

¹חיל רפואה - צה"ל, שירותי בריאות כללית, ירושלים, ²היחידה לחקר, מניעה וטיפול בטרשת העורקים, המרכז הרפואי של הדסה והאוניברסיטה העברית, ירושלים, ³המרכז לרפואת ספורט, המחלקה לאורתופדיה, המרכז הרפואי של הדסה והאוניברסיטה העברית, ירושלים

סטטינים מיועדים למניעה ולטיפול בתחלואת לב וכלי דם. כיום זוהי אחת התרופות השכיחות ביותר לחולים במצב כרוני. הטיפול בטוח למדי, אך אינו חף מהשפעות לוואי, בעיקר כאבי שרירים. החשש מפני כאבים עלול להניא מטופלים מביצוע פעילות גופנית או לפגוע בהניעה (מוטיבציה) לשוב ולעסוק בה. אלא שהן בסטטינים והן בפעילות הגופנית יש תועלת מוכחת בכל הנוגע לטיפול ולמניעת התחלואה, ולשילוב ביניהם אפקט סינרגי המעצים תועלת זו.

שכיחות התופעה נעה בין 30%-1%. הכאבים מופיעים לרוב בתחילת הטיפול, אך יכולים להופיע גם לאחר חודשים רבים ותחת כל אחד מהתרופות הקיימות. עלייה ברמת האנזים CPK עשויה להופיע במקביל, אך לא בהכרח. עלייה ברמה לערכים חריגים (פי 10 מערך הנורמה העליון) נדירה למדי, והסתמנות קלינית של תסמונת פירוק השריר נדירה עוד יותר. הסיכון לסיבוך עולה עם הגיל, בנוכחות מחלות רקע ובעיקר כאשר נוטלים במקביל תרופות שעוברות מטבוליזם כבדי במסלול דומה, העלולות להאט את קצב פירוק התרופה. הכאבים חולפים לרוב תוך חודש מהפסקת הטיפול, אך לעיתים התלונות נמשכות חצי שנה ויותר.

עבודות שנבחנה בהן השפעת הטיפול בסטטינים על היכולת לבצע פעילות גופנית, הניבו תוצאות לא עקביות. בביצוע מאמץ תחת הטיפול בסטטינים נצפתה עליית CPK מוגברת, נטייה שהתחזקה עם העלייה בגיל. אולם לעלייה זו לא נלוותה הסתמנות קלינית חריגה. לא נראו עלייה בשכיחות כאבי שרירים או תסמונת פירוק השריר במטופלים המבצעים פעילות גופנית.

לנוכח כל זאת, אנו ממליצים לעודד את המטופלים לבצע פעילות גופנית. עם זאת, יש להדריך את המטופלים לדווח על כאבי שרירים חדשים או מחמירים. אם מתעורר החשד כי הכאבים קשורים בטיפול, יש לשקול הפסקת הטיפול, הפחתת המינון או מעבר לסטטין מסוג אחר.

מירה רוזנבלט, נינה וולקובה, מיכאל אבירם

המעבדה לחקר ליפידים, הפקולטה לרפואה של הטכניון, מכון רפפפורט למחקר במדעי הרפואה, הקרייה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה

צבירת כולסטרול ושומנים (ליפידים) מחומצנים במקרופאגים, והפיכתם לתאי קצף, מתרחשות בשלבים המוקדמים של התפתחות טרשת העורקים. בעבודה זו נעשה שימוש בשורת תאים מקרופאגים ממקור עכבר מסוג J774A.1  ונבדקו שתי פעילויות ביולוגיות אטרוגניות: א. יכולת התאים לייצר רדיקלים של חמצן ( (Reactive Oxygen Species – ROS  ובכך לגרום לעקה חימצונית בתאים, ב. יכולת התאים לייצר כולסטרול ובכך לגרום לצבירת כולסטרול בתאים. הוספת פוניקאלאגין, או ביתא סיטוסטרול, או מיץ רימונים (המכיל את שניהם) לסימווסטטין שיפרה באופן ניכר את יכולת הסטטין לעכב את ייצור הכולסטרול בתאים. כמו כן, הוספת מיץ רימונים (או פוניקאלאגין, אך לא ביתא סיטוסטרול) לסימווסטטין שיפרה את יכולת הסטטין להגן על התאים מפני עקה חימצונית.

לסיכום, מחקר זה מספק הוכחה לכך שמיץ רימונים הוא בעל תכונות נוגדות חימצון והשפעות היפוכולסטרולמיות, אשר מספק הגנה מעבר לזו של הסטטין מפני התפתחות מחלות לב.  מתן סטטין  בשילוב עם מיץ רימונים לחולים עם היפרכולסטרולמיה, עשוי לאפשר את הפחתת מינון הסטטין ובעקבות זאת את השפעות הלוואי הנגרמות בגינו.

הילה קנובלר¹ רפאל ביצור², דב גביש³, ארדון רובינשטיין⁴, יעקב הנקין⁵, טובה חצ'ק-שאול⁶, דרור חרץ²

¹היחידה למחלות מטבוליות וסוכרת, מרכז רפואי קפלן, רחובות, ²המכון לחקר שומנים, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן, ³מחלקה פנימית א', מרכז רפואי וולפסון, חולון, ⁴מכון מטבולי, מרכז רפואי סוראסקי, תל אביב, ⁵המערך לקרדיולוגיה, מרכז רפואי סורוקה, באר שבע, ⁶מחלקה פנימית, המרכז הרפואי הדסה הר הצופים, ירושלים

בשם נציגי החברות והאיגודים כדלהלן :

החברה לחקר, מניעה וטיפול בטרשת העורקים – פרופ' הילה קנובלר, ד"ר רפי ביצור, ד"ר דב גביש, פרופ' ארדון רובינשטיין, פרופ' טובה חצ'ק-שאול,  פרופ'  דרור חרץ.

החוג לאפידמיולוגיה ומניעה קרדיווסקולרית – האיגוד לקרדיולוגיה בישראל – פרופ' יעקב הנקין, פרופ' חיים יוספי.

החברה הישראלית ליתר לחץ דם – פרופ' מיכאל בורשטיין, ד"ר דרור דיקר, ד"ר דב גביש

האגודה הישראלית לסוכרת – ד"ר אילנה הרמן, ד"ר חוליו וינשטיין, פרופ' מרדכי רביד                

האיגוד לנירולוגיה בישראל – פרופ' דוד טנה, ד"ר יונתן שטרייפלר, פרופ' נתן בורנשטיין

העמותה הרפואית למניעה ולגמילה מעישון בישראל – ד"ר שני אפק, ד"ר עמית רותם, ד"ר עידו וינברג

החברה הישראלית לתזונה קלינית – ד"ר אירית חרמש, פרופ' ישי לוי

האיגוד הישראלי לרפואה פנימית – ד"ר דרור דיקר

האיגוד הישראלי לרפואת המשפחה – ד"ר אמנון להד, ד"ר גורדון ליטמן.

טרשת העורקים היא מהגורמים העיקריים לתמותה ותחלואה במדינות המערב בכלל ובישראל בפרט. ההמלצות הנוכחיות נועדו לעדכן את אלו שפורסמו בשנת 2005 על ידי "החברה לחקר, מניעה וטיפול בטרשת העורקים".

הצורך בעידכון נובע מפרסומים מדעיים חדשים בשנים האחרונות, אשר מחייבים לשנות את ההמלצות בתחום מניעת טרשת העורקים והטיפול בה. ההמלצות הנוכחיות נכתבו בשיתוף פעולה ועל דעתם של כל האיגודים, החברות והחוגים העוסקים בתחום המפורטים לעיל, ותוכן ההמלצות אושר על ידי כל נציגי האיגודים. ההמלצות נכתבו בהתחשב בקווי ההנחיה של אירגוני הרפואה המובילים בעולם, ובהתחשב בנסיבות ובצרכים המיוחדים של מערכת הבריאות והרפואה בישראל.

עקב מגבלות המקום העומד לרשותנו, במאמר הנוכחי מוצגים החלקים הנוגעים להערכת סיכון למחלות לב וכלי דם, הפסקת עישון והטיפול בשומני הדם. ניתן לקרוא את כל ההמלצות באתר האינטרנט של העיתון http://www.ima.org.il/harefuah שבו מפורטים: המלצות לכל האוכלוסייה, המלצות לתזונה בריאה ופעילות גופנית, הטיפול ביתר לחץ דם, מניעת אירוע מוח ותסמונת חילוף החומרים (התסמונת המטבולית).

רפי ביצור חופית כהן, דרור חרץ

המכון לחקר ליפידים וטרשת העורקים, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר, רמת גן

רמות גבוהות של כולסטרול הן גורם-סיכון לטרשת העורקים. סטטינים, המעכבים ייצור כולסטרול, הם תרופת הבחירה להורדת רמות גבוהות של כולסטרול. בעקבות תוצאות מחקרים חדשים של LDL-כולסטרול לטיפול בבחולים בסיכון גבוה לתחלואה כלילית. בחולים לא מעטים קיים קושי בהשגת ערכי מטרה אלה. מקור נוסף לכולסטרול הוא ספיגה מהמעי. המנגנון של ספיגת כולסטרול במעי פוענח לאחרונה, והוא כולל נשא סגולי לכולסטרול, המעוכב על-ידי אזמיטיב. טיפול באזמיטיב, בייחוד במישלב עם תרופה ממשפחה הסטטנים, מאפשרת הגעה לערכי LDL-כולסטרול נמוכים יותר עם השגה של מטרות הטיפול בחולים רבים יותר.

אפרת וולפוביץ

המח' לרפואה פנימית ג', מרכז רפואי בני ציון, חיפה, הפקולטה לרפואה ברוך רפופורט, הטכניון, מכון טכנולוגי לישראל, חיפה

תרופות השייכות לקבוצת הסטטינים (מעכבי האנזים HMG CoA reductase) הן הטיפול הנפוץ ביותר להפחתת הכולסטרול בדם, שהוא גורם-סיכון מרכזי להאצת טרשת עורקים.

במשך הזמן נאספו עדויות המצביעות על כך שלסטטינים יש השפעה חיובית על עיכוב ומניעת טרשת עורקים מעבר להשפעתם על רמת הכולסטרול בדם. בנוסף פורסמו עבודות רבות המציגות השפעת סטטינים על מצבי חולי שאינם קשורים ישירות לטרשת עורקים מואצת.

מבחינת השפעתם על תהליך הטרשת בכלי-דם, הרי שהסטטינים משפרים את תיפקוד האנדותל, מאיטים את תהליך היווצרות הדלקת, מעכבים את תהליך הקרישה, תורמים לייצוב הרובד הטרשתי ומפחיתים את העקה החימצונית.

מבחינה קלינית, מאיטים הסטטינים התקדמות מחלת לב איסכמית, אירועים מוחיים ומחלת כלי-דם היקפית. כמו-כן, הם מעכבים התהוות היפרטרופיה של הלב. הסטטינים משפיעים גם על מחלת אלצהיימר, טרשת נפוצה, מחלות ממאירות שונות, אוסטאופורוזיס, מחלות כרוניות של הכליות, השתלות איברים, ואולי גם ניוון המקולה ומחלות אוטואימוניות.

לסיכום, המטרה בסקירה זו היא לסכם את הידוע עד כה על פעילותם הרבגונית של הסטטינים, מעבר להשפעתם על רמות השומנים בדם.