תוצאת חיפוש

הקדמה: דחיית שתל היא אתגר מרכזי בטיפול במושתלי לב. הדחייה מסווגת מבחינה פתופיזיולוגית לדחייה ברמת התא המתווכת על ידי לימפוציטים, ודחייה הומורלית [1] המתווכת על ידי נוגדנים. נתמקד במאמר זה בדחייה הומורלית המתווכת על ידי נוגדנים המכוונים כנגד אנטיגנים של התורם על פני האנדותל בלב המושתל, לרוב  נוגדנים מקבוצת ה-HLA. הנוגדנים גורמים לדלקת ולנזק לשריר הלב, ובסופו של דבר לפגיעה בתפקוד שריר הלב (מיוקרד) וכן למחלה כלילית בלב המושתל. אבחנת דחייה הומורלית מתבססת על ממצאים פתולוגיים הנצפים בביופסיה של שריר הלב ועל בדיקה סרולוגית. האבחנה הפתולוגית מורכבת משילוב של ממצאים היסטולוגיים ואימונו-היסטוכימיים. הבדיקה הסרולוגית בודקת הימצאות נוגדנים כנגד אנטיגנים של התורם. עקרונות הטיפול בדחייה הומורלית כוללים סילוק או הוצאה מכלל פעולה של הנוגדנים הפתולוגיים, מניעת יצירה של נוגדנים חדשים ועיכוב מסלולי דלקת תלויי לימפוציטים מסוג B ו-T. קו הטיפול הראשון כולל סטרואידים במינון גבוה, גלובולין אנטי-תימוציטי, אימונוגלובולין לתוך הווריד, פלזמפרזיס וריטוקסימאב.

מפרשת החולה: גבר בן 48 אשר עבר השתלת לב מוצלחת ולאחר שנה וחצי החל לפתח דחייה הומורלית קשה יחד עם מחלה כלילית בלב המושתל. ההסתמנות הקלינית הייתה אי ספיקת לב קשה ואירועים כליליים חוזרים. החולה טופל בקו הטיפול הראשון ובהיעדר תגובה קיבל גם טיפול בפוטופרזיס ובורטזומיב, אך ללא הועיל. טיפולים אגרסיביים יותר שיעילותם מוטלת בספק לא היו מעשיים לנוכח מצבו הרפואי הקשה של המטופל, שהסתיים בפטירתו. 

חסר פקטור XI (FXI) הוא הפרעת דמם תורשתית אוטוזומית. הפרעה זו כרוכה בסיכון לדמם מוגבר סביב התערבויות פולשניות/ניתוחיות, בעיקר באתרים המאופיינים בפעילות פיברינוליטית גבוהה. חסר קשה ב-FXI מוגדר בנוכחות רמות פקטור הנמוכות מ-20-15 יב"ל/ד"ל.  בחולים עם חסר קשה ב-FXI המועמדים לניתוח הכרוך בסיכון משמעותי לדמם, הטיפול המניעתי המקובל  מבוסס על עירויי פלסמה או תרכיז FXI (אם זמין). חשיפה לפלסמה ולתרכיז FXI עלולה להוביל ליצירת נוגדנים מעכבים כנגד FXI. תופעה זו מתוארת בעיקר בחולים עם רמות פקטור הנמוכות מ-1 יב"ל/ד"ל, וכרוכה בסיכון לדמם ניתוחי משמעותי שאינו מגיב לתכשירי פלסמה. לנוכח זאת, מומלץ בחולים עם חסר קשה ב-FXI לבצע בדיקות תקופתיות לנוכחות מעכב, בעיקר לקראת התערבויות פולשניות. 

במאמר זה מובאת פרשת חולה, בת 17 שנים, עם חסר קשה ב-FXI, אשר פיתחה נוגדן מעכב ל-FXI בעקבות חשיפה לפלסמה במסגרת ניתוח לכריתת שאת במוח (brain tumor) מסוג מדולובלסטומה. כאשר המטופלת נזקקה להתערבויות פולשניות לאחר התפתחות הנוגדן, הטיפול המניעתי שניתן התבסס על מתן חד פעמי של פקטור VII פעיל רקומביננטי (Recombinant activated Factor VII, rFVIIa, NovoSeven)  במינון נמוך (10 מק"ג/ק"ג), בשילוב עם הקסאקפרון (Tranexamic acid, Hexakapron). המטופלת עברה את ההתערבויות בהצלחה, ללא סיבוכי דמם או אירועי קרישה.

התפתחות נוגדנים מעכבים על רקע טיפול חלופי בעירויי פלסמה או תרכיז FXI בחולים עם חסר קשה ב-FXI, היא תופעה נדירה ומאתגרת מבחינה טיפולית. ניסוחו של פרוטוקול טיפול יעיל לתמיכה המוסטטית בקבוצת חולים זו ואיסוף נתונים על תוצאות ההתערבות, מצריכים שיתוף פעולה רב מרכזי.

צעירה בריאה בת 25 שנים, ממוצא אשכנזי, פיתחה פעילות יתר של בלוטת התריס במהלך טיול בפרו.

במהלך הטיול החלה לקבל טיפול במרקפטיזול במינון 30 מ"ג ביום ואטנולול במינון 100 מ"ג ביום.

כעבור כשבועיים, עם שובה לישראל, בהיותה כבר עם תריסיות-יתר, פיתחה אירוע בודד של היפוגליקמיה תסמינית עם ערך גלוקוזה בגלוקומטר של 50 מ"ג/ד"ל ותגובה חיובית לנטילת סוכר זמין.

בספרות פורסמו פרשות חולים, בעיקר בקרב אוכלוסייה אסיאתית, על הופעת נוגדנים כנגד אינסולין בעקבות טיפול בתרופות שונות, ביניהן מרקפטיזול, והתופעה עלולה לגרום להיפוגליקמיה שלרוב חולפת בהפסקת הטיפול התרופתי האחראי לתופעה.

בפרשת החולה במאמרנו, רמות האינסולין האנדוגני נמצאו גבוהות יחסית לרמות הגלוקוזה, אך לא נמצאו נוגדנים לאינסולין.

שכיחותן של שאתות צומת קיבה-ושט מסוג שאת בלוטית ממארת (adenocarcinoma) עולה בשנים האחרונות באופן ניכר. שאתות אלו הן בעלות פרוגנוזה גרועה, וקווי הטיפול כיום בסוגי שאתות מתקדמות ולא נתיחות הם טיפולים מאריכי חיים בלבד. שאתות רבות מסוג זה מבטאות באופן מוגבר חלבוני קישור מסוג- PDL1 שאחראים על מסלול ההתחמקות של תאי השאת ממערכת החיסון. ביטוי מוגבר זה מעניק אפשרויות טיפול נוספות מתחום האימונותרפיה המתפתח בשנים האחרונות, אשר מותאמות באופן אישי למאפייני השאת ומדגימות עלייה בהישרדות הכוללת הממוצעת. במאמר זה אנו סוקרים פרשת חולה שאובחנה כבעלת שאת צומת קיבה-ושט מסוג שאת בלוטית ממארת מתקדמת ולא נתיחה. בעקבות בירור נמצא, כי שאת זו מבטאת באופן מוגבר את חלבון- PDL1, והוחלט לטפל בחולה זו בנוגדן לקולטן מסוג – PD1. החלטה טיפולית זו הובילה לתגובה מלאה של החולה לטיפול זה ולהיעלמות עדות כוללת למחלה בפרק זמן קצר ביותר.

מסוף שנת 2019 הקהילה הרפואית בעולם מתמודדת עם מחלה הקרויה Corona Virus Disease (COVID-19) שנגרמת על ידי נגיף ה-SARS CoV-2. הנגיף עובר מאדם לאדם בעיקר באמצעות נתז נשימתי, גורם לתסמינים שונים ומגוונים, ועיקר התחלואה הקשה והתמותה מופיעה בקרב אוכלוסיות בסיכון.

מחקרים בעולם הראו שקיים ייצוג יתר של בעלי סוג דם A בקרב חולי קורונה וסיכון מוגבר שלהם לסבול מאי ספיקה נשימתית לעומת אפקט מגן לבעלי סוג דם O. בין הטיפולים המקובלים למחלה נמנה גם מתן עירויי פלסמה. בישראל הקים משרד הבריאות פרויקט לאומי של איסוף פלסמה בתהליכי פרזיס ממחלימים בשירותי הדם של מד"א, ואישור הטיפולים, במסגרת ניסוי קליני או כטיפולי חמלה, על ידי ועדת מומחים במשרד הבריאות והצט"מ. עד למועד כתיבת הסקירה טופלו בארץ כ-3,300 חולים, שקיבלו כ- 6,600 מנות פלסמה (שתי מנות לכל חולה). ניתוח ראשוני של נתוני 49 מהם העלה שיפור ב-49% מהחולים, ונמצאה חשיבות לרמת הנוגדנים במנות שקיבלו.

מנות הפלסמה נתרמו על ידי 4,800 תורמים מתנדבים, שב-72.2% מהם נמצאו נוגדנים בבדיקות סרולוגיות, אך נצפתה ירידה של 16.5%/חודש ברמת הנוגדנים בתרומות פלסמה חוזרות.  בניגוד למחקרים שפורסמו בעולם, בארץ לא נמצאה שכיחות יתר של סוג דם A בין התורמים המחלימים לעומת אוכלוסיית תורמי הדם.

למרות שיעור גבוה של מחוסנים באוכלוסיית ישראל, עדיין טיפול בפלסמה ממחלימים מהווה אמצעי זמין לחולי קורונה מאושפזים עם מחלה בינונית או קשה. הפלסמה משמשת גם כמקור לייצור גלובולין עשיר בנוגדנים לטיפול בחולי קורונה או להכנת תכשיר לחיסון סביל מונע לאוכלוסיות בסיכון שלא התחסנה בחיסון אקטיבי מסיבה כלשהי.

גורמים רבים ומגוונים עשויים להשפיע על תפקודה של מערכת החיסון. נהוג לסווג גורמים אלו לשלוש קבוצות עיקריות: גורמים תורשתיים, סביבתיים והורמונאליים. כאשר גורמים המשפיעים על מערכת החיסון חורגים מהשפעתם הפיזיולוגית התקינה, בנוטים לכך מבחינה תורשתית, עלולה להתפתח מחלה אוטואימונית, ובהמשך אף לימפומה. נגיפים הם חלק משמעותי מהגורמים הסביבתיים המשפיעים על מערכת החיסון. עדויות מצטברות לגבי יכולתו של נגיף ה-COVID-19 להשרות גירוי-יתר של מערכת החיסון, וכך להוביל ליצירת נוגדנים עצמיים שעלולים לגרום לטרום מחלה אוטואימונית. השפעה זו של נגיף הקורונה נגרמת בעקבות שתי דרכי פעולה עיקריות: הראשונה, יכולתו לגרום לגירוי-יתר של מערכת החיסון, השנייה, דמיון מולקולארי בין הנגיף לבני אדם. ברבים מהמקרים המתועדים, מודגמת הנטייה של חולי קורונה במצב קשה לפתח נוגדנים עצמיים מרובים שקיימים במגוון מחלות אוטואימוניות, כגון: נוגדנים כנגד מרכיבי גרעין, כנגד פוספוליפידים ורבים נוספים. יתרה מכך, דווח על חולי קורונה רבים שפיתחו מחלות אוטואימוניות. נודעת חשיבות רבה להכרת תופעות אלו בהמשך התמודדותנו עם המגפה.

בולוס פמפיגואיד היא מחלה שלפוחיתית אוטואימונית שכיחה המתאפיינת בהפרדה תת אפידרמית ופוגעת בעיקר בקשישים. מדווח במאמרנו על חולה בן 78 שנים הלוקה בבולוס פמפיגואיד, לאחר כישלון טיפולים מקובלים למחלה זו בסטרואידים מקומיים פוטנטיים, בטטראציקלינים, בפרדניזון ובאזאטיופורין. לאחרונה, דווח על טיפול מוצלח באומליזומאב לחולי בולוס פמפיגואיד. אומליזומאב הוא נוגדן חד שבטי ל-IgE המשמש לטיפול בגנחת הסימפונות ובחרלת כרונית, וידוע בפרופיל הבטיחות הגבוה שלו. טיפול באומליזומאב בחולה זה עם בולוס פמפיגואיד עמיד, הביא לנסיגה משמעותית ומהירה במחלתו.

הטיפול בתרופות ביולוגיות מסוג נוגדי TNFα כגון infliximab וadalimumab- בילדים הלוקים במחלות מעי דלקתיות גבר מאוד בעשור האחרון. מחקרים רבים במבוגרים ובילדים העלו קשר ישיר בין רמת התרופה הביולוגית בדם לתוצאים רבים בקרב חולים אלו, והוכח שקיימת חשיבות רבה למדידת רמת התרופה ורמת הנוגדנים כנגד התרופה במצבים שונים של חוסר תגובה לטיפול. בסקירה זו מפורטות ההמלצות של האיגוד לגסטרואנטרולוגיה ילדים, בהן ההוריות למדידת רמת תרופות מסוג נוגדי TNFα ונוגדנים כנגדם בילדים עם מחלות מעי דלקתיות. ההמלצה על בדיקות אלו תינתן אך רק על ידי גסטרואנטרולוג ילדים במצבים של עדות לדלקת פעילה על סמך ממצאים קליניים, ממצאי מעבדה, ממצאים אנדוסקופיים או ממצאים בבדיקות דימות. בנוסף אנו ממליצים, כי בזמן הפוגה קלינית וביוכימית ניתן יהיה למדוד רמת תרופה ונוגדנים פעם בשנה. אנו סבורים כי יישום המלצות אלו ייטיב את הטיפול בילדים הלוקים במחלות מעי דלקתיות.

הקדמה: דלקת מוח אוטואימונית מתבטאת לרוב בהופעה חדה וסוערת של פסיכוזה, הפרעת זיכרון ופרכוסים, אך מנעד ההסתמנויות הוא רחב ומגוון. זיהוי נוגדנים כנגד מרכיבים תוך תאיים, תעלות יונים ומרכיבים של פני שטח התא, הוביל להתקדמות בהבנת הפתופיסיולוגיה שבבסיס דלקת מוח אוטואימונית ובאבחון המחלה. טיפול מוקדם בתסמינים ממזער נזק עצבי ארוך טווח, ולכן מודגשת חשיבות האבחנה המוקדמת.

מטרות: סקירת חולים בדלקת מוח אוטואימונית שאושפזו במחלקתנו, לשם אפיון המהלך הקליני והמעבדתי ולגיבוש המלצות לאבחון, תוך התייחסות לקריטריונים הקיימים בספרות כיום. 

שיטות מחקר: בעבודה רטרוספקטיבית זו נסרקו תיקיהם של מטופלים עם אבחנה של דלקת מוח אוטואימונית שטופלו במחלקתנו בין השנים 2018-2008. נכללו מטופלים שעמדו בקריטריונים לאבחנה מוחלטת או משוערת בהתאם למהלך הקליני, ממצאי בדיקות העזר והימצאות נוגדנים אופייניים.

תוצאות: 27 מטופלים עם אבחנה של דלקת מוח אוטואימונית טופלו במחלקתנו בין השנים 2018-2008. לשיעור של 74% מהמטופלים הייתה הפרעת זיכרון אופיינית ול-70% פרכוסים. פסיכוזה נצפתה ב-37% מהמטופלים, אך ב-63% מהמטופלים דווח על שינוי התנהגותי. בקרב 59% מהם נמצא נוגדן כנגד קולטנים המבוטאים על פני שטח התא בנוזל השדרה. במחצית לערך מהמטופלים הודגמו שינויים בבדיקת תהודה מגנטית (59%) וב-33% פלאוציטוזיס בנוזל השדרה. על אף טיפול נוגד חיסון, 63% מהמטופלים נותרו עם חסרים נוירולוגיים.

מסקנות, דיון וסיכום: האבחנה של דלקת מוח אוטואימונית מתבססת בעיקרה על אופן הסתמנות המחלה, ובמקרים רבים נעדרת תימוכין בבדיקות העזר. חשד קליני גבוה והיכולת לקבל החלטה טיפולית בתנאי חוסר ודאות מאפשרים מתן טיפול בעתו והפחתת תחלואה נוירולוגית ארוכת טווח בחולים אלו. בנוסף, מודעות לאבחנה ובירור מתאים מאפשרים זיהוי של מטופלים שהסתמנותם אינה טיפוסית.

את"ח ראשונית היא מחלה נרכשת של מערכת החיסון שבה יש מיעוט טסיות למיקרול' (פחות מ-100,000/מיקרול') הנגרם עקב ייצור נוגדנים עצמיים כנגד טסיות, הרס טסיות בתיווך תאי T במערכת הרטיקולו-אנדותלית, והפרעה בתפקוד מגקאריוציטים בלשד העצם (bone marrow). תסמיני מחלה כוללים דימומים נקודתיים, ארגמנת, דימום בריריות, ולעיתים נדירות אף דמם תוך-גולגולתי קטלני וכן פגיעה באיכות החיים. קיים מגוון רחב של התבטאות הדמם, ולא ברור מי מהחולים ידמם, מתי, ובאיזה איבר. מטרת הטיפול היא למנוע דמם חמור או דמם מסכן חיים. הטיפולים המוצעים כיום מיועדים לפגוע בפתופיזיולוגיה של המחלה, כולל הפחתת ייצור נוגדנים עצמיים (הפחתת התהליך האוטואימוני), שינוי פעילות תאי T (הארכת חיי הטסיות), וגרייה של ייצור טסיות. האיגודים להמטולוגיה ומחלות קרישת הדם פרסמו קווי מנחים לטיפול בחולי ארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית, וטיפול קו ראשון נועד לעכב ייצור נוגדנים עצמיים והרס טסיות, הקו השני כולל תרופות המשפיעות על מערכת החיסון וכריתת טחול, והקו השלישי נועד לעורר יצירת טסיות על ידי המגקאריוציטים. הטיפולים החדשים מערערים את הסדר המקובל בספרות של קווי הטיפול. כמו במצבים אחרים, יש לבחור באופן מותאם אישית את הטיפול בחולה בארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית בהתאם לגילו, אורח חייו, מחלות הרקע ושיתוף הפעולה שלו עם הטיפול.

הקדמה: בתרומבוציטופניה חיסונית נרכשת של העובר והילוד, טסיות העובר נהרסות בתיווכם של נוגדני  IgGשמקורם באם, וספירת הטסיות הנמוכה כתוצאה מהרס זה מסכנת את העובר והילוד בדמם במוח בכ-20% מהעוברים והילודים. ברוב המקרים המחלה מיוחסת לנוגדנים המכוונים כנגד אנטיגנים ייחודיים לטסיות המכונים Human Platelet Antigens (HPA). שכיחותם של האנטיגנים השונים משתנה בין אוכלוסיות, ומכאן משתנה גם הסיכון ליצירת נוגדנים. נודעת חשיבות רבה לקביעת אבחנה, מאחר שהתרומבוציטופניה עלולה להישנות ואף להחמיר בהריונות הבאים. בהיעדר ביצוע ספירת דם שגרתית לכל הילודים בישראל תלויה האבחנה בערנותו של הצוות המטפל ובמידת מודעותו למצב מסכן חיים זה.

מטרות: לברר שכיחות האנטיגנים והיארעות הנוגדנים השונים כנגד טסיות באוכלוסיית מדגם ישראלית והערכת מידת המודעות לתופעה בישראל.

שיטות מחקר: מחקר עוקבה היסטורי הכולל נתוני חולים שהופנו לבירור במעבדה לאימונולוגיה של טסיות בין השנים 2015-2011 ונתונים קליניים מתיקיהם הרפואיים של ילודים שנולדו במרכז הרפואי רמב"ם בין השנים 2015-2010.

תוצאות: מסך 322 המקרים שנבחנו, ב-175 מהם (54.35%) נמצאו נוגדנים כנגד טסיות. הנוגדן השכיח ביותר היה anti HPA1a (41.85%) ואחריו anti HPA5b(28.75%). שכיחות האנטיגנים באוכלוסייה נמצאה דומה לשכיחותם באוכלוסייה הלבנה. שיעור של כ-80% מהילודים הופנו עקב תרומבוציטופניה בילוד שהתגלתה בספירת דם אקראית או לאחר שנמצאו סימני דמם, ו-13% מהמקרים הופנו עקב חשד לדימום במוח בהיריון. רק ב-22.6% מהחולים בוצע הבירור מיד לאחר הלידה ו-18.7% מהאימהות עם חשד לנוגדנים הופנו לבירור רק בתחילתו של הריון נוסף. כ-84% מהילודים עם תרומבוציטופניה חדה (acute) כלל לא הופנו לברור נוגדנים במעבדה.

מסקנות: התפלגות האנטיגנים של הטסיות באוכלוסייה הישראלית דומה להתפלגות באוכלוסייה הלבנה. מיעוט ההפניות ודחייתן מצביע על צורך בקביעת קווים מנחים לבירור ובהעלאת המודעות בקרב הגורמים המטפלים.

מדי פעם אנו סוקרים את שני כתבי העת של ההסתדרות הרפואית בישראל (הר"י), המספקים תמונה מקיפה על מצב המחקר הרפואי בישראל. עיון בגיליונות כתב העת IMAJ נותן תמונה מייצגת של דמות המחקר הרפואי בישראל. בעבר עסקנו במספר נושאים שנדונו בכתב העת IMAJ, וביניהם ניתן למנות את הבאים: ייצוג מגוון המרכזים הרפואיים והמחקריים בישראל ב- IMAJ; שיתוף פעולה בין מרכזים רפואיים-מחקריים בישראל והאופן שבו הוא מתבטא בכתב העת; ביטוי לשיתוף פעולה בין מרכזים ומדענים ישראלים וזרים. התייחסות כתב העת לנושאים רפואיים ייחודיים לישראל. בשנת 2015 סקרנו את המחקרים הרפואיים המייצגים את המחקר הרפואי בישראל כפי שהתבטאו בכתב העת IMAJ בשנת 2014, ועתה אנו סוקרים את המחקרים שהתפרסמו בשנת 2017 בכתב עת זה.

הטיפול במחלות מעי דלקתיות הוא מורכב וכולל בתוכו מרכיבים רבים. אחד המרכזיים שבהם הוא נוגדי TNF-α. אובדן תגובה לתרופות אלו נפוץ יחסית ונובע לרוב, גם אם לא תמיד, מהתפתחות תגובה חיסונית כנגד התרופה. התאמת הטיפול המיטבי כוללת שקלול של פרטים רבים. לאחרונה הצטרפה למערך (ארסנל) כלי ההערכה האפשרות למדידת ערכי התרופה בדם והימצאות נוגדנים כנגדה. הערכת פעילות המחלה במקביל למדידת רמת תרופה ונוגדנים כנגד נוגדי TNF-α, מאפשרים קבלת החלטות נכונה ומיטבית בחולה המפתח אובדן תגובה לתרופות מסוג זה. בחולה הנמצא בהפוגה (רמיסיה), ניתן לבצע אופטימיזציה של הטיפול על ידי הערכת גורמי סיכון ומצבו הקליני, תוך היעזרות ברמות התרופה ובקיומם של נוגדנים כנגדה. ניתן להיעזר באלגוריתמים שונים על מנת לקבל החלטה שתביא לתוצאה קלינית טובה יותר ובעלת יחסי עלות-תועלת טובים יותר.