מטרה: המטרה במחקר היא להעריך את תוחלת החיים של האוכלוסייה הייחודית של ילדים פגועי מוח ומונשמים כרוניים. כמו כן, יש לבדוק אם קיים הבדל בתוחלת החיים בחמש השנים הראשונות לקיום המחלקה ובחמש השנים העוקבות.

אוכלוסייה: המעקב כלל 68 ילדים ומתבגרים פגועי מוח שהיו זקוקים להנשמה כרונית, שאושפזו במחלקה ייחודית במסגרת בית חולים לחולים כרוניים (המרכז הרפואי הרצוג בירושלים) בין השנים 2016-2006. עשרים-ושבעה ילדים אושפזו בגלל הצורך בהנשמה כרונית לאחר אירועי היפוקסיה כגון: תאונות מסוג טביעה או תשניק, או עקב אירוע מוח (כולל דימום במוח), דום נשימה או מות עריסה. ארבעים ואחד ילדים אושפזו מסיבות נוספות כגון מחלות גנטיות או מטבוליות, חריגויות (אנומליות) במוח או פגיעות במוח לאחר זיהומים. כל המטופלים סבלו מפגיעה מרכזית ברמות שונות עד לרמה של תגובה מיקטית (מינימלית). גיל המטופלים נע בין חודשיים עד 21 שנים.

תוצאות: ההישרדות החציונית של אוכלוסיית המטופלים הסתכמה ב-59 חודשים, ושיעור ההישרדות לחמש שנים היה 49%. לא נמצא הבדל מובהק סטטיסטית בהישרדות בהשוואה בין המטופלים שטופלו בחמש השנים הראשונות לקיום המחלקה לאלו שטופלו בחמש השנים העוקבות (p=0.48). סיכויי ההישרדות לא היו שונים (p=0.87) בקרב הילדים שאושפזו לאחר אירועים של היפוקסיה לבין ילדים שאושפזו מסיבות אחרות. לא נמצאו הבדלים מובהקים בסיכויי ההישרדות בין בנים לבין בנות או בין אוכלוסיות ממוצא אתני שונה (יהודים לעומת מוסלמים).

שמונה-עשר ילדים נפטרו במשך עשר שנות המעקב, מהם 16 מתו עקב זיהומים מזדמנים הקשורים במערכת הנשימה.

מסקנות: שיעור ההישרדות לחמש שנים של ילדים פגועי מוח המונשמים כרונית במסגרת מחלקתנו הוא כ-50%. הסיבה העיקרית לתמותה היא זיהום מזדמן שאינו קשור למחלה היסודית.

שלוש-עשרה שנים לאחר השלמת פרויקט מיפוי הגנום האנושי הפכה קביעת הרצף של החלקים המקודדים של הדנ"א (האקסונים, ומכאן "האקסום") לכלי אבחוני ראשוני בשימוש יומיומי בעשייה הקלינית. היכולת לקבוע אבחנה חד משמעית תוך 14 יום שינתה את העשייה האבחונית שלנו מקצה לקצה.

המחלקה לגנטיקה במרכז הרפואי הדסה הייתה הראשונה בישראל שהטמיעה את אנליזת האקסום בקרב מחלקות הילדים השונות. מאז 2011 ועד עתה בוצעו בהדסה 2,600 אקסומים, בקצב עולה. כך, בשנת 2016 בוצעו 850 אקסומים. אנליזת אקסום היא בדיקה זולה ומהירה המאפשרת אבחון מדויק ולא חודרני של מחלות תורשתיות ומומים מלידה. ההרכב הייחודי של האוכלוסייה שבית החולים משרת (שיעור גבוה של נישואי קרובים), הביא לכך ששיעור האבחון באמצעות אנליזת אקסום כפול ממקומות אחרים בעולם ומגיע לכ-65%.

מכאן מובן שאנליזת אקסום מייתרת במידה רבה בדיקות אבחוניות יקרות וחודרניות שהיו בשימוש בעבר ובכך חוסכת כסף למערכת. תוצאותיה מאפשרות מתן ייעוץ גנטי למשפחות החולים, תוך מניעת מומים קשים ומחלות מסכנות חיים. בנוסף, אנליזת אקסום מרחיבה את הבנת הבסיס הביולוגי של מחלות שעד כה לא היה ידוע ואת הספקטרום הקליני של מחלות שבסיסן הגנטי היה ידוע. בחלק מן הנבדקים מכתיבה האבחנה את ההתנהלות הטיפולית.

אנליזת אקסום אינה נטולת בעייתיות: (1) ריבוי הווריאנטים הקיימים בכל אדם מאתגר את יכולתנו לזהות מביניהם את הווריאנט גורם-המחלה; (2) כאשר גורם המחלה הוא וריאנט בגן חדש, נדרשת הוכחה ניסויית תוך שימוש בכלי מחקר מדעי בסיסי, ברמה התאית או במודל חיה שלמה; (3) לעיתים מתגלה באקראי ממצא בעל משמעות רפואית אשר הנבדק לא ביקש לדעת על אודותיו, מצב המעלה שאלות אתיות.

במאמרנו זה נסקור את יישום הטכנולוגיה בהדסה, תוך הצגת ניסיונן של שלוש מחלקות ילדים בבית החולים, כל אחת ומאפייניה הייחודיים.

אדוארדו שכטר^2,1 , דורית בן חור², אריק ברודה², אורלי מנור², איריס לוי², יוסי טל²

¹המרכז לבריאות האישה בלפור, מכבי שירותי בריאות, ²המחלקה לניהול סיכונים, מכבי שירותי בריאות

הקדמה: לאירועים חריגים בתחום המיילדות יש משקל משמעותי בשל השלכות בריאותיות, נפשיות וכלכליות. היארעות מומים מלידה (Congenital anomalies) היא 1 לכל 33 ילודים. מדי שנה, נולדים ברחבי העולם כ-3.2 מיליון ילדים עם מומים.עם זאת, כ-50% מהמומים מלידה אינם ניתנים לייחוס לגורם מוגדר.

מטרות: המטרה בעבודתנו זו היא להניע תהליכי שיפור בתחום המיילדות, שיקטינו הסתברות לאירועים מסוג זה בעתיד.

שיטות מחקר: בוצע ניתוח רטרוספקטיבי של דיווחי אירועים חריגים בתחום רפואת נשים, שהתקבלו במחלקה לניהול סיכונים, בין התאריכים 31.12.2012-01.01.2010.

תוצאות: בתקופת המחקר הוגדרו 308 אירועים חריגים הקשורים בהריון. סוג הכשל ברוב ההריונות קשור היה לאי איתור מום מבני בסקירת על שמע (Ultrasound) או באי אבחון מום גנטי. ניתוח הגורמים המחשידים שעשויים היו להוביל למניעת הכשל מעלה, כי ב-10 מתוך 38 אירועים לא היה כלל גורם סיכון שניתן היה להצביע עליו במהלך ההריון או לפניו. בעשרה אירועים היה מימצא כלשהו במהלך ההריון (לדוגמה, עודף מי שפיר או סטייה בבדיקות לערכים ביוכימיים), אשר היה יכול לתרום לאבחון מוקדם. בתשעה אירועים היה גורם סיכון של האם (לרוב גיל האם), ובתשעה נוספים הייתה אנמנזה משפחתית (מחלה גנטית במשפחה שלא באה לידי ביטוי באנמנזה במהלך ההריון). מתוך 22 אירועים הקשורים למומים מבניים, שלא אובחנו בסקירת על שמע: בשבעה אירועים היו נתונים מחשידים במהלך ההריון שלא הובילו לאבחון, בשבעה אירועים היה רקע משפחתי/גורם שמקורו באם, ובשמונה אירועים לא היה גורם סיכון ידוע.

מסקנות: ברוב הבדיקות שלא אותר בהן מום מבני (64%) היה קיים גורם מחשיד של האם או גורם מחשיד אחר במהלך ההריון, שעשוי היה לתרום לאבחון מוקדם של המום. ברוב האירועים של אי איתור מום גנטי (92%), ניתן היה להגדיר גורם מחשיד כלשהו (שמקורו באם, אנמנזה משפחתית או מימצא במהלך ההריון), אשר עשוי היה לתרום לאבחון ולהפחית את הסיכון להתרחשות אירוע חריג.

דיון: ב-26% מכלל האירועים, בדומה למצב בארה"ב ובאנגליה, הקשורים לתביעות, לא ניתן היה להגדיר גורם מחשיד שעשוי היה למנוע את האירוע, אך במצבים של מום מבני ומום גנטי, ברוב האירועים היה קיים גורם שהיה יכול לסייע לאבחון מוקדם לסיכום: שיפורים בתהליכי מעקב ההריון יכולים לתרום להקטנת היקף הסיכון למומים מלידה. מומלץ כי שיפורים אלה ימוקדו בהתייחסות לגורמים שמקורם באם ("אימהיים") (בעיקר גיל האם), לגורמי אנמנזה משפחתית ולהתראות על סטייה מערכי נורמה בסקירות על שמע (אולטרסאונד) ובבדיקות ביוכימיות.

מיטל שלמה¹, רנה כהן¹, מתי ברקוביץ¹, גידי קורן^1-2

¹Motherisk Israel, היחידה לפרמקולוגיה קלינית, מרכז רפואי אסף הרופא, צריפין, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, רמת אביב, ²תוכנית Motherisk, החטיבה לפרמקולוגיה קלינית וטוקסיקולוגיה, בית חולים לילדים, אוניברסיטת טורונטו, טורונטו, קנדה

שיעור של כ-85% מהנשים ההרות סובלות מבחילות והקאות במהלך הריונן (Nausea and Vomiting in Pregnancy – NVP). הדרגה החמורה ביותר נקראת Hyperemesis gravidarum, המצריכה אשפוז ואף יכולה להיות מסכנת חיים. על אף היותה הגורם העיקרי לאשפוז בהריון, תופעת ה-NVP זוכה לתשומת לב מועטה מצד הקהילה הרפואית.

תופעה זו פוגעת באיכות חייה של האישה ההרה, ובתפקודה בבית ובעבודה. ההשלכות הכלכליות באות לידי ביטוי באובדן ימי עבודה ובעלות טיפולים רפואיים. במקרים קיצוניים, יש נשים המחליטות לעבור הפלה יזומה. לעומת זאת, ל-NVP יש השפעה מגינה כנגד מומים מלידה והפלות עצמוניות. לאחרונה, התעורר עניין בטענה כי מנגנון זה התפתח לטובת הגנה על העובר מפני כימיקלים צמחיים.

טיפול מוקדם עשוי למנוע סיבוכים והחמרה של התסמינים. במחקרים רבים עלה, כי יש תרופות יעילות ובטוחות לטיפול בתסמיני ה-NVP. אולם חשש ממומים מלידה וחוסר בקווים מנחים, מביאים לכך שנשים מטופלות על סמך ניסוי וטעייה.

הצהרה בדבר ניגוד עניינים: חלק ממחקריו של פרופ' גידי קורן מומנו על ידי חברת Duchesnay. חברת Duchesnay מייצרת ומשווקת תרופה לבחילות והקאות בהריון.

¹יחידת אפילפסיה (כפיון) ו-EEG, המחלקה לנירולוגיה, בית חולים אסף הרופא, צריפין, ²יחידת אפילפסיה (כפיון) ומכון ה-EEG, המחלקה לנירולוגיה, מרכז רפואי סוראסקי, תל אביב, ³הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב 

רוב הנשים עם כפיון נאלצות להמשיך טיפול בתרופות נוגדות-כפיון לפני ההריון ובמהלכו, על מנת לאזן את התקפי הכפיון. על כל הנשים לקבל ייעוץ לגבי הסיכון האפשרי לסיבוכים מילדותיים, החמרת הבקרה על ההתקפים, והשלכות בלתי רצויות על העובר. מומלץ לתת תוספת חומצה פולית לכל הנשים עם כפיון בגיל הפוריות במינון של 5-0.4 מ"ג ביום, בעיקר שלושה חודשים לפני ההריון ובמהלך השליש הראשון.

מומלץ לבדוק את רמת התרופה בדם לפני ההריון, בתקופה הטובה ביותר מבחינת איזון ההתקפים, על מנת לקבוע את נקודת הבסיס. במהלך ההריון מומלץ לבדוק את רמת התרופה בדם אחת לשלושה חודשים בנשים עם איזון טוב של ההתקפים, ואחת לחודש בנשים עם כפיון מורכב, התקפים, השפעות לוואי משמעותיות ובנשים הנוטלות למוטריגין או אוקסקרבזפין. היארעות מומים עיקריים מלידה בילדי נשים המטופלות בתרופות נוגדות כפיון נעה בין 10%-4%, והיא גדולה פי 4-2 בהשוואה לצאצאי נשים בריאות. ממחקרים שונים עולה, כי שיעור המומים גבוה יותר עם חשיפה לחומצה ולפרואית, וכי הוא נמוך יותר על רקע חשיפה לקרבמזפין ולמוטריגין, ובנוסף נמצא קשר בין מינון התרופה נוגדת הכפיון לבין שיעור ההשפעה הטרטוגנית, בעיקר ביחס לחומצה ולפרואית.

על מנת לאבחן מומים מלידה, מומלץ לבצע סקירת על שמע (US), עם סקירה מורפולוגית מורחבת בשבוע 13-11 ובשבוע 22-18, עם דגש על מערכת העצבים, הלב והפנים. מאחר שיתרונות ההנקה עולים על הסיכון להשפעות לוואי בילוד, אין באופן כללי מניעה להנקה בקרב אימהות עם כפיון. אולם נדרשים מחקרים נוספים על מנת לקבוע את בטיחות ההנקה בנשים הנוטלות תרופות נוגדות כפיון מהדור החדש.

בן-ציון יהושע, עופר גליק, משה פוטרמן

המחלקה לאף אוזן גרון, ניתוחי ראש וצוואר, מרכז רפואי סורוקה, באר שבע

איטמות חד צידית של האף (Unilateral choanal atresia) שכיחה יותר מאשר איטמות דו צידית. חריגויות הקשורות למימצא זה דווחו ב-50%-20% מהחולים, בעיקר בתסמונות כגון Charge syndrome  ו-Treacher Collins syndrome. בקרב ילודים הלוקים באיטמות דו צידית של האף התסמינים בולטים וכוללים: כיחלון מעגלי המוקל על ידי בכי ומופיע מיד לאחר הלידה. לעומת זאת, מטופלים הלוקים באיטמות אף חד צדדית מתלוננים על הפרשה חד צידית בלבד מהאף, ולכן הם מאובחנים לרוב בשלב מאוחר יותר בחייהם.

במאמר זה אנו מציגים חמש פרשות חולים שבירור תסמיניהם לא בוצע כראוי, וכפועל יוצא מכך נחשפו המטופלים לטיפולים מיותרים ולהארכת הזמן עד לאיבחון המחלה.

כחלק מעיבוד תסמיניו של מטופל המופיע עם הפרעה בנשימה דרך האף או נזלת רבה, במיוחד אם ההפרעה חד צידית, יש לבצע בדיקת אף מלאה, כולל אנדוסקופיה של חללי האף. כאשר הבדיקה מתבצעת כראוי, חולים עם איטמות חד צידית של האף מאובחנים בשלב מוקדם. בנוסף, כאשר קיים קושי בביצוע אנדוסקופיה, ניתן להיעזר בטומוגרפיה מחשבית.

עמית דמתי¹, שלומית ריסקין-משיח²

¹המחלקה לרפואת נשים ויולדות, מרכז רפואי כרמל, ²המחלקה לרפואת נשים ויולדות, מרכז רפואי כרמל, והמרפאה להריון בסיכון גבוה, המרכזים לבריאות האישה – לין וזבולון, שירותי בריאות כללית, חיפה

סוכרת היא מחלה כרונית ששכיחותה עולה בשנים האחרונות, במקביל למגפה הכלל עולמית של השמנת יתר. מחלת הסוכרת עלולה לפגוע באיברים רבים. לכן, הריון בנשים עם סוכרת טרום הריון נחשב כהריון בסיכון גבוה ומהווה אתגר מיוחד. סוכרת בהריון מעלה מאוד את הסיכון לסיבוכי הריון ולידה, הן לאם והן לעובר או לילוד, משך מחלת הסוכרת, חומרתה, קיום פגיעות רב מערכתיות ומידת איזון הסוכרת – כל אלה הם מהגורמים העיקריים המשפיעים על תוצאות ההריון. מחלת הסוכרת מגדילה את הסיכון להפלות ולמומים מלידה בעובר. על מנת לצמצם ככל האפשר את הסיבוכים וההשפעה השלילית של הסוכרת על ההריון, יש לשאוף לכך שכל הנשים עם סוכרת טרום הריון יעברו הערכה והכנה מתאימה לפני ההריון.
 

אורי הלמן, יעקב בנטוב

בית-הספר רקנאטי למקצועות הבריאות, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן-גוריון

מומים קשים מלידה הם הסיבה המובילה לתמותת תינוקות - כ-21% מכלל מקרי המוות בתינוקות. הסיבות למומים מבניים משתייכות לשלוש קטגוריות: גורמים גנטיים, גורמים סביבתיים ושילוב ביניהם, כל אלה יכולים לבוא לידי ביטוי בטיפולי פוריות.

בשנת 1999 ערכוBergh  וחב' [11] מחקר רטרוספקטיבי בכל הילדים מהריונות הפריה חוץ-גופית (להלן – הח"ג1) בשבדיה. במחקר חושב הסיכון היחסי (RR) 1.39 (95% CI 1.25-1.54), ולא נעשה תקנון לגיל האם ולוולדנות.

בשנת 2002 שמו Hansen וחב' [7] דגש במחקרם על הימנעות מבעיות מתודולוגיות שנישנו במחקרים קודמים, ומצאו סיכון יחסי (OR) למומים הגבוה פי 2 (1.5-2.9) לאחר הח”ג ופי 2 (1.3-3.2) לאחר ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection). כאשר חושב הסיכון היחסי בהריונות של עובר יחיד שנולד במועד  (Term singletons), נמצא כי הסיכון היחסי למומים נותר דומה 2.2 (1.2-4) ל-ICSI, ו-2.1 (1.4-3.2) להח”ג. התוצאות תוקננו לגיל האם, ולדנות ומין הילוד.

במטה-אנליזה של 19 עבודות נמצא סיכון יחסי של 1.29 למומים מלידה בהריונות מהח"ג לעומת הריונות עצמוניים (Spontaneous).

ניתן לסווג את ההסברים לקשר אפשרי לשלוש קבוצות: הקבוצה הראשונה כוללת את מאפייני האוכלוסייה הנמצאת בטיפולים. מספר גורמי-סיכון נמצאו מאפיינים אוכלוסייה זו: גיל מבוגר, ולדנות נמוכה, אי-פוריות והרגלים כגון עישון. הקבוצה השנייה קשורה לשיטות המיושמות בטיפולי פוריות: תהליך ההפריה כולו מתרחש בהשפעת תהליך שאינו פיזיולוגי. הקבוצה השלישית עוסקת במאפייני ההריון שהושג לאחר טיפולי פוריות: שכיחות הריונות מרובי עוברים היא גבוהה מאוד לעומת האוכלוסייה הכללית, ויש לזכור כי הריונות מרובי עוברים חושפים את הילודים לגורמי-סיכון נוספים, כגון לידת פג ומשקל לידה נמוך.

לסיכום, ההתקדמות הרבה שהתחוללה בתחום הטיפולי הפוריות בשנים האחרונות עוררה חששות בקרב מספר חוקרים, ונראה כי המגמה המסתמנת ממחקרים אחרונים בתחום אכן מצדיקה חששות אלו. יש לתת תשומת-לב מיוחדת לבדיקה מקדימה של גורמי-הסיכון באוכלוסייה המטופלת ולנסות למזער את השפעתם על הטיפול.

____________________________

1 הח"ג – הפריה חוץ-גופית

Folic Acid for Preventing Neural Tube Defects

Ziv Gil, Adi Aran, Orna Friedman, Liana Beni-Adani, Shlomo Constantini

Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, Beer Sheba; Division of Pediatric Neurosurgery, Dana Children's Hospital, Sourasky Medical Center and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv

Spina bifida and anencephaly are the most common, serious malformations in neural tube defects (NTD). Randomized trials in the last 2 decades have demonstrated that folic acid, 0.4 mg/d, reduces the incidence of NTD by more than 50%. We investigated the use of folic acid and multivitamins containing folic acid in childbearing women.

Of 221 women interviewed, 67 (30%) regularly took pills containing 0.4 mg folic acid. Women with higher educational levels were more likely to take multivitamins with folic acid than were the less educated (p=0.05). Of the women who took folic acid, only 5 (7.5%) used separate folic acid tablets, before and during their pregnancy. The rest used multivitamins containing folic acid. The 5 women who took folic acid separately were college-educated and nonreligious, and they took multivitamins in addition (p>0.05).

Of the women interviewed, 58 (26.2%) were Bedouin of the Negev. 24 (41.4%) of them took pills containing folic acid on a regular basis. This percentage is higher than that in the Jewish women in the study who took folic acid for prevention of NTD (17%; p=0.038).

Most of the women took folic acid after the first trimester. Only a minority took daily periconceptional folic acid. Multivitamins containing 0.4 mg of folic acid were more popular than folic acid tablets alone. This study emphasizes the need for continuing efforts to increase consumption of folic acid and awareness of its benefits among women of childbearing age.

The Israel Teratogen Information Service: A 10-Year Report 

A. Ornoy, S. Shechtman, J. Arnon

Hebrew University - Hadassah Medical School and Israel Ministry of Health, Jerusalem

The Israel Teratogen Information Service (TIS) was established 10 years ago with the help of the Ministry of Health and the Hebrew University-Hadassah Medical School. During these 10 years we have had 20,631 calls. We describe the results of our experience in counseling.

There was a gradual increase in the number of calls, which in 1997 reached 4,447. Most calls (84.5%) were during pregnancy, while 12% were prior to pregnancy. In 75.7% the calls were due to drug exposure during pregnancy; 10.9% were due to exposure to X-rays; there was maternal infection in 6.6% and in 5% immunization during pregnancy. The callers were: physicians in 46.6%, nurses 18.9%, pregnant women 39.5%, and 4.8% others.

In 76.6% there was no additional risk to the embryo or fetus and in 17.4% there was a small additional risk of less than 1%; a significant additional risk to the fetus was expected in only 6%. In 3625 pregnant women with known outcome there were 8.9% spontaneous and 9.2% induced abortions. Of the 2968 live-born children, 2.3% were malformed, a rate similar to that among controls.

The information provided by the TIS alleviated the fears most pregnant women have, and reduced unnecessary terminations of pregnancy planned because of unjustified fear of the teratogenic effects of agents to which women were exposed. It reduced the number of children born with congenital anomalies, since pregnancies were interrupted whenever there was a high risk for congenital anomalies.